Therapieziele im Wandel

Zu den Biologika gehören hauptsächlich Zytokin- und Integrin-Antagonisten (Tabelle 2, Grafik). Ein Teil der im Folgenden genannten Biologika ist bereits zugelassen für die CED-Therapie. Die inflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-12/-23 spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der CU.

TNF-α ist ein prototypisches Mitglied einer großen Zytokinfamilie, das eine wichtige Rolle bei Entzündung, Apoptose, Proliferation und Mukosa-Invasion spielt. Seine Überexpression kann zu chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen führen. Monoklonale TNF-α-Antikörper wie Infliximab (IFX) und Adalimumab hemmen TNF-α-assoziierte Entzündungsreaktionen. Infliximab, zugelassen für die mittelschwere bis schwere CU, die nicht auf konventionelle Therapien anspricht, wird bei Intoleranz, schlechtem Ansprechen auf Immunmodulatoren oder Steroidabhängigkeit eingesetzt. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer CU sanken die Kolektomieraten um 7 Prozent nach 54 Wochen und CU-assoziierte Krankenhauseinweisungen und Operationen gingen zurück (Sandborn 2009).

Die Umstellung vom Originalpräparat eines Biologikums, zum Beispiel Infliximab, auf ein Biosimilar hat vermutlich keine Folgen für die Krankheitsaktivität sowie keine nachteiligen Auswirkungen auf die Talspiegel (Luber 2021).

Bis zu 40 Prozent der Patienten sprechen nicht auf TNF-Inhibitoren an und fast 23 bis 46 Prozent erleben sekundäre Ansprechverluste nach einjähriger Behandlung (Ben Horin 2014). Langfristige Remissionen durch Dosiseskalation, kürzere Intervalle zwischen den Infusionen oder Kombinationstherapien sind möglich. Aufgrund des dosisabhängigen Nutzens der Anti-TNF-Wirkstoffe werden Messungen des Talspiegels im Serum und ein Drug Monitoring befürwortet (Guberna 2021).

Gute Effekte zeigen Antikörper gegen die Interleukine IL-12 und IL-23, die bei der Induktion und Aufrechterhaltung der CU eine Rolle spielen. Das proinflammatorische IL-12 besteht aus den p35- und p40-Untereinheiten, IL-23 aus p40 und p19. Ustekinumab, zugelassen bei CU und Morbus Crohn, ist ein vollständig humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der an die gemeinsame p40-Untereinheit von IL-12 und -23 bindet und deren Ankopplung an den IL-12-Rezeptor auf der Zellmembranoberfläche von T- und NK-Zellen hemmt. Die entzündungshemmende Wirkung kommt durch eine verminderte Proliferation und Differenzierung von TH1- und TH17-Zellen zustande (Almradi 2017).

Mirikizumab, ein weiterer humanisierter monoklonaler Antikörper, bindet an die p19-Untereinheit von IL-23 und befindet sich in klinischer Prüfung (Tabelle 2). Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CU erreichten in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie LUCENT-1 im Vergleich zu Placebo nach zwölf Wochen eine höhere Rate an klinischer Remission (ClinicalTrials.gov NCT03518086). Unter den für die Phase-II-Studien verwendeten Dosen (600 bis 1000 mg alle vier Wochen intravenös) traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf (Sandborn 2022).

Der humanisierte monoklonale IgG-Antikörper Risankizumab richtet sich gegen die p19-Untereinheit von IL-23 und ist bereits zugelassen für Patienten mit Plaque-Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis. Derzeit durchläuft er klinische Phase-II- und Phase-III-Studien mit CU-Patienten (Tabelle 2).