Therapieziele im Wandel |
Immunmodulatoren für die CU umfassen hauptsächlich Thiopurine, Methotrexat (off Label), Calcineurin-Inhibitoren (off Label) und die Janus-Kinase-Inhibitoren.
Während der CU-Pathogenese werden T-Lymphozyten aktiviert, die in die entzündete Darmschleimhaut infiltrieren und eine Vielzahl von Zytokinen produzieren, die die Colitis weiter verschlimmern. Thiopurine (TP) wie Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (MP) und 6-Thioguanin (TG) kontrollieren die CU durch Hemmung der T-Zell-Proliferation und -Aktivierung. Inaktive 6-TP-Prodrugs werden in pharmakologisch aktives Desoxy-6-thioguanosinphosphat (Desoxy-6-TGNP) metabolisiert, das die DNA-Synthese stören kann und die Lymphozytenproliferation hemmt. Außerdem bindet 6-TGNP an Rac1, bildet den 6-TGNP-Rac1-Komplex und blockiert in der Folge die Aktivierung von Rac1 in T-Lymphozyten und damit deren Funktion und Überleben (Shin 2016).
AZA hat eine günstige und ähnliche therapeutische Wirkung auf eine Colitis ulcerosa wie auf Morbus Crohn mit reduzierten Hospitalisierungs- und Operationsraten. In einer Metaanalyse verhinderten AZA/6-MP ein Wiederauftreten der CU wirksamer als Placebo (Gisberth 2009). Eine retrospektive Kohortenstudie hat die TP-Langzeitwirksamkeit bei CU-Patienten unter siebenjähriger Erhaltungstherapie gezeigt mit einer Remissionsrate von 43,9 Prozent und einer kolektomiefreien Überlebensrate von 88 Prozent (Yamada 2015).
Thiopurine haben viele Nebenwirkungen, darunter Knochenmarksuppression, Lebertoxizität und Magen-Darm-Probleme. Bis zu 39 Prozent der Patienten beenden deshalb die Therapie. Die meisten Nebenwirkungen treten innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Die Verordnung bei CU ist deutlich zurückgegangen.
Für Methotrexat (MTX) wurde in einer Cochrane-Analyse keine Remissionsinduktion bei CU nachgewiesen; es war den 5-ASA-Präparaten nicht überlegen (Chande 2014). Außerdem kann MTX Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Peritonealabszesse, Hypoalbuminämie, atypische Pneumonien und schweren Hautausschlag verursachen.
Deutlich wirksamer sind Calcineurin-Inhibitoren. Calcineurin, aktiviert durch Calmodulin, kann die Dephosphorylierung und Aktivierung des nukleären Faktors aktivierter T-Zellen (NFAT) induzieren. Anschließend transloziert aktiviertes NFAT vom Zytoplasma in den Zellkern und reguliert die Gentranskription inflammatorischer Zytokine (TNF-α, Interferon-(IFN-)c, IL-2 und andere). Calcineurin-Inhibitoren wie Ciclosporin A (CsA) und Tacrolimus (TAC) stören diese Signalwege und hemmen so die Entzündungsreaktion. In randomisierten kontrollierten Studien sprachen mehr als 80 Prozent der Patienten mit schwerer akuter steroidrefraktärer CU auf Ciclosporin A an.
Zur Einleitung einer Remission und zu deren Erhalt müssen die Patienten langfristig Medikamente einnehmen. Orale Corticoide müssen nach einigen Wochen ausgeschlichen werden. / Foto: Adobe Stock/zinkevych
Obwohl der Wirkmechanismus von Tacrolimus dem von Ciclosporin A ähnelt, ist die immunsuppressive Wirkung von Tacrolimus deutlich höher (etwa 10- bis 20-mal in vivo). Darüber hinaus ist es gut resorbierbar und bei steroidrefraktärer CU intravenös oder oral verabreicht gleich gut wirksam (Naganuma 2011). Mehrere Studien haben seine Wirksamkeit bei Patienten mit refraktärer CU bestätigt (Ogata 2006, Yamamoto 2008).
Eine systematische Metaanalyse zur Wirksamkeit von Tacrolimus als Rescue-Therapie der aktiven CU zeigte, dass die zweiwöchige klinische Ansprechrate signifikant höher war als unter Placebo (Komaki 2016). Tacrolimus hat eine hohe Nebenwirkungsrate, einschließlich Zittern, Nierenfunktionsstörung, Infektionen, Hitzewallungen, Hyperkaliämie und Kopfschmerzen, die in der klinischen Praxis berücksichtigt werden sollten.
Die Anwendung von Calcineurin-Antagonisten ist bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen nicht zugelassen, also ein Off-Label-Use. Auch Methotrexat hat keine offizielle Zulassung für Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.
