So »göttlich« wie ihr Name? |
Der JAK-STAT-Pathway ist somit ein sehr direkter, ohne weitere Zwischenkomponenten geschalteter Signalweg, der für die Immunregulierung größte Bedeutung hat. JAK-STAT-Signalwege beeinflussen aber auch zum Beispiel Erythropoetin und damit die Hämatopoese. In den frühen 2000er-Jahren konnte gezeigt werden, dass Mutationen im JAK2-Gen für myeloproliferative Neoplasien verantwortlich sein können (1, 2). Dadurch ergeben sich für JAK-Inhibitoren zwei therapeutische Zielrichtungen:
Abbildung 2: Übersicht über die paarweise angeordneten JAK und die daraus resultierende Selektivität der Zytokinrezeptoren für die aktivierenden Zytokine / Foto: Stephan Spitzer
JAK-Inhibitoren sind niedermolekulare Wirkstoffe, die eine orale Anwendung erlauben. Sie können durch ihren Wirkmechanismus, anders als die parenteral zu applizierenden Biologika, auch mehrere Zytokine gleichzeitig hemmen.
Alle JAK-Inhibitoren sind während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht auszuschließen, dass der JAK/STAT-Signalweg die Steuerung der Zellpolarität kontrolliert und somit die frühe embryonale Entwicklung beeinflussen kann.
Im Folgenden werden die in Deutschland zugelassenen Jakinibe kurz vorgestellt und in ihren funktionellen und pharmakokinetischen Parametern verglichen (Tabelle).
| Wirkstoff/Target | HWZ (h) | Dosierung (THD in mg) | Pharmakokinetische Wechselwirkungen | Zugelassene Indikationen |
|---|---|---|---|---|
| Baricitinib (Olumiant®) JAK1, -2 | 13 | 4 | wenig relevant: Substrat von CYP3A4 (10 Prozent), OAT3, P-Glykoprotein, BCRP | RA, atopische Dermatitis, Alopecia areata, (Covid-19) |
| Tofacitinib (Xeljanz®) JAK1, -2, -3 | 3 | 10, 11 retard | relevant: Substrat von CYP3A4, im geringeren Ausmaß Substrat von CYP2C19 | RA, Colitis ulcerosa, juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew) |
| Upadacitinib (Rinvoq®) JAK1 | 9 bis 14 | 15 | relevant: Substrat von CYP3A4, im geringeren Ausmaß Substrat von CYP2D6 | RA, Psoriasis-Arthritis, ankylosierende Spondylitis, atopische Dermatitis, Colitis ulcerosa |
| Filgotinib (Jyseleca®) JAK1 | 7 bis 19 | 200 | wenig relevant: Substrat von CYP2B6 und CYP1A2, Inhibitor von OATP1B1 und OATP1B3 | RA, Colitis ulcerosa |
| Abrocitinib (Cibinqo®) JAK1 | 5 | 200 | relevant: Substrat von CYP2C19 und CYP2C9, im geringeren Ausmaß von CYP3A4 und CYP2B6, Inhibitor von P-gp | atopische Dermatitis |
| Ruxolitinib (Jakavi®) JAK1, -2 und JAK2 mutiert | 3 | 2 × 25 | relevant: Substrat von CYP3A4, Inhibitor von P-gp und BCRP | Myelofibrose, Polycythaemia vera, Graft-versus-Host-Disease, FDA: topisch bei atopischer Dermatitis, Vitiligo |
| Fedratinib (Inrebic®) JAK2 (mutiert), FLT3 | 114 | 400 | relevant: Substrat von CYP3A4 und CYP2C19 | Splenomegalie, Symptome bei primärer Myelofibrose |
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