So »göttlich« wie ihr Name?

Als Zytokine bezeichnet man eine heterogene Klasse von Proteinsignalstoffen, die extrazellulär vorkommen und über ein Signalnetzwerk die Immunregulation steuern. Dabei beeinflussen sie insbesondere die Differenzierung und Proliferation von Immunzellen. Sie sind somit für die Prozesse der Immunabwehr und der Entzündungsregulation enorm wichtig. Entsprechend ihrer Wirkung und Struktur werden Zytokine in fünf Familien unterteilt: Interleukine, Chemokine, Interferone, Tumornekrosefaktoren sowie koloniestimulierende Faktoren. Letztere fördern die Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen und sind daher bei myeloproliferativen Erkrankungen relevant.

Zytokine vermitteln ihre Signalwirkungen über Rezeptoren auf ihren Zielzellen, oftmals den Lymphozyten. Die Aktivierung von Rezeptoren stößt eine Kaskade intrazellulärer Phosphorylierungsreaktionen durch Kinasen an, die dann wiederum über eine Aktivierung von Transkriptionsfaktoren im Zellkern eine zelluläre Antwort induzieren. Dabei gibt es eine Besonderheit. Da verschiedene Zytokinrezeptoren keine intrinsische Phosphorylierungskapazität aufweisen, sind sie auf andere mit ihnen funktionell verbundene Kinasen angewiesen. Kinasen, die mit den Zytokinrezeptoren auf zytoplasmatischer Seite nicht kovalent verbunden sind, heißen Januskinasen (JAK).

Es gibt vier Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und Tyk2), die als homo- oder heterogenes Funktionspaar intrazellulär an den beiden Untereinheiten eines Zytokinrezeptors vorliegen. Die einzelnen JAK bestehen jeweils aus sieben Untereinheiten und weisen untereinander eine Strukturhomologie von etwa 48 Prozent auf.

Bindet nun ein Zytokin extrazellulär an seinen Rezeptor, führt dies zu einer Dimerisierung der beiden Untereinheiten, in deren Folge die beiden JAK in Kontakt kommen und gegenseitig die Untereinheiten des Zytokinrezeptors an deren Tyrosinresten phosphorylieren (Abbildung 1). Dies ist ein Erkennungssignal für spezielle Transkriptionsfaktoren im Zytosol, sogenannte Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT). Nun werden die gebundenen STAT-Moleküle von den JAK an Tyrosinresten phosphoryliert. In der Folge dimerisieren die aktivierten STAT, translozieren in den Zellkern und vermitteln dort durch Bindung an Promotoren die Transkription bestimmter Zielgene, die hauptsächlich Produkte der adaptiven Immunabwehr generieren.

Es sind sieben evolutionär konservierte STAT bekannt (STAT 1 bis 4, 5a und b sowie 6). Die aktivierten STAT können wiederum homo- oder heterostrukturell dimerisieren.

Die Namensgebung »Janus« in Anlehnung an den zweigesichtigen römischen Gott Janus verweist auf die Funktion dieser Kinasen zur Verbindung von Innen- und Außenseiten. Die Kombination zweier JAK-Moleküle ist für die einzelnen Zytokinrezeptoren spezifisch und entscheidet damit über die vermittelten Effekte (Abbildung 2).