 |  | Jana Haegner |
| | Marlon Krompholz |
| | Nelly Luong |
| | Hermann Wätzig |
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02.08.2026 08:00 Uhr |
Bei Gentamicinsulfat wird diese Abwägung anschaulich. Der antibiotische Wirkstoff ist kein einheitlicher Einzelstoff, sondern ein Gemisch der Gentamicine C1, C1a, C2, C2a und C2b. Daneben sind in der Pharmakopöe auch verwandte Substanzen, streng genommen Verunreinigungen, zugelassen: So dürfen die spezifizierten Verunreinigungen Sisomicin und Garamin jeweils in einer Menge von bis zu 3 Prozent enthalten sein. Für jede weitere einzelne Verunreinigung gilt ebenfalls ein Grenzwert von höchstens 3 Prozent. Die Summe aller Verunreinigungen darf 10 Prozent nicht überschreiten.
Diese Spezifikationen werden durch Hochdruckflüssigkeits-Chromatografie (HPLC) überprüft. Die Abbildung zeigt das Chromatogramm von Gentamicinsulfat CRS, Charge 7 (Ph. Eur. 11.0, Arzneibuch-Kommentar 10.3, Pharmeuropa 20.4).
Abbildung: HPLC-Chromatogramm von Gentamicin CRS, Charge 7 (Quelle: EDQM, Straßburg) aus dem Arzneibuchkommentar zu Gentamicinsulfat. Garamin ist bei etwa Minute 10 zu erkennen, Sisomicin erscheint als Peak bei etwa Minute 27. / © EDQM, Straßburg
Besonders aufschlussreich sind die allgemeinen Ph. Eur.-Monographien in den Kapiteln 2 und 5, die allgemeingültige Anforderungen formulieren, etwa die Monographie »Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung« oder das allgemeine Kapitel 5.10 »Kontrolle von Verunreinigungen in Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung«. Dort werden generelle Spezifikationen vorgegeben, die auch für neu entwickelte Arzneistoffe maßgeblich sind.
In der Monographie 2.9.6 »Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen (Content Uniformity)« wird eine sequenzielle Prüfung dieses Kriteriums in zwei Schritten vorgeschrieben. Im ersten Schritt werden zehn Einheiten nach dem Zufallsprinzip entnommen. Die Wirkstoffgehalte werden mit einer geeigneten Analysemethode bestimmt. Die Arzneiform entspricht der Prüfung, wenn jeder Einzelgehalt zwischen 85 und 115 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt (Kasten). Sie entspricht nicht, wenn mehr als ein Einzelgehalt außerhalb dieser Grenzen oder wenn nur ein Einzelgehalt außerhalb der Grenzen von 75 und 125 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt. Liegt einer von zehn Einzelgehalten außerhalb der Grenzen von 85 und 115 Prozent, aber innerhalb der Grenzen von 75 und 125 Prozent, erfolgt eine weitere Prüfung.
Auf den ersten Blick klingen diese Spezifikationen leicht zu erfüllen, denn die Grenzen erscheinen weit gesteckt. In Wirklichkeit stellen sie jedoch einen klugen Kompromiss zwischen hoher Qualität und vertretbarem Aufwand dar (Kasten).
Die auf den ersten Blick relativ hohe Toleranz für Schwankungen im Gehalt der Einzeldosis ist durch die jahrzehntelange Anwendung dieser Spezifikationen gerechtfertigt. Denn diese Schwankungen sind deutlich geringer als jene, die sich aus Unterschieden in der Bioverfügbarkeit ergeben, etwa infolge unterschiedlicher Stoffwechsellagen oder der Nahrungsaufnahme der Patienten.
© Grafik: Stephan Spitzer
Die Grafik zeigt die Spezifikationsgrenzen nach Ph. Eur. 2.9.6 (gelb) im Vergleich zur analytischen Unsicherheit.
Ein gemessener Wert entspricht in der Regel nicht exakt dem wahren Wert der zu untersuchenden Eigenschaft. Durch den Vertrauensbereich wird eine zufällige Abweichung des Messwertes vom wahren Wert und somit die Unsicherheit der Messung berücksichtigt. Der Vertrauensbereich der Messwerte (grün) berechnet sich anhand der Streuung von Messwerten aus wiederholten Messungen und ist etwa viermal so groß wie die errechnete Standardabweichung S, also ± 2 Standardabweichungen.
Die Unsicherheit setzt sich aus der Standardabweichung der Messung und der Streuung durch die Probenvorbereitung zusammen und liegt häufig bei etwa S = 2 Prozent. Der Vertrauensbereich von Messwerten für 2 Prozent (relative) Standardabweichung (oben und Mitte) ist also etwa 8 Prozent breit (jeweils 2 × 2 Prozent Abweichung nach oben und nach unten). Bei einem Messwert von 105 Prozent (in der Grafik oben) liegt daher das Vertrauensintervall eindeutig innerhalb der Spezifikationsgrenzen, sodass auch der wahre Wert mit hoher Wahrscheinlichkeit innerhalb der Spezifikationen liegt. Bei einem Messwert von 113 Prozent, nahe an der oberen Spezifikationsgrenze, ist das Ergebnis nicht mehr eindeutig innerhalb der Spezifikationen (Mitte). Der Messwert kann zufällig innerhalb der Spezifikationen liegen, obwohl der wahre Wert eigentlich außerhalb liegt.
Höhere analytische Unsicherheiten, die einer relativen Standardabweichung von 5 Prozent entsprechen (unten), erfordern bereits Messwerte nahe am Sollwert von 100 Prozent, damit diese Spezifikationen noch eingehalten werden.
Diese Überlegungen zeigen, dass die Spezifikationen keineswegs so großzügig sind, wie es zunächst erscheinen mag. Strengere Grenzwerte würden unmittelbar eine präzisere Analytik und damit höhere Kosten erfordern.
Heute wird diskutiert, die gestiegene Leistungsfähigkeit der Analytik für strengere Spezifikationen zu nutzen. Derzeit tendiert die Fachgemeinschaft aus guten Gründen dazu, davon abzusehen. Die verwendeten Spezifikationen haben sich über Jahrzehnte bewährt, und eine Verengung würde nicht zu einer spürbaren Qualitätsverbesserung für Patienten und Verbraucher führen. Sie wäre jedoch mit Mehrkosten verbunden, da alle pharmazeutischen Unternehmer ihre analytische Ausstattung auf ein noch höheres Niveau bringen müssten. Viele halten es daher für sinnvoller, die gleichbleibend hohe Qualität ohne zusätzliche Kostensteigerung beizubehalten.
