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ZL-Reihenuntersuchung

Prednison-5-mg-Filmtabletten im Vergleich

21.05.2012
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Von Astrid Kaunzinger, Jan Hüsch, Sabrina Stenzel, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das ZL hat 2011 eine vergleichende Untersuchung von Prednison-5-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. Sechs Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

Prednison ist ein synthetisch hergestelltes Glucocorticoid. Es wird nach oraler Aufnahme rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ein bis zwei Stunden erreicht. Prednison wird bei der primären Leberpassage zu 80 bis 100 Prozent zu Prednisolon metabolisiert. Prednisolon wird reversibel an Transcortin und Plasmaalbumin gebunden und zu 70 Prozent glucoronidiert und 30 Prozent sulfatiert. Die hormonell inaktiven Metabolite werden hauptsächlich renal elimiert. Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit liegt bei circa drei Stunden.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Prednisone Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 34) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte:

 

Gleichförmigkeit der Masse, Teilbarkeit, Gehalt, Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 7.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten erwartungsgemäß voll erfüllt.

PZ-Originalia

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Teilbarkeit

 

Gemäß Ph.Eur. 7.0 »Tabletten« wurden nach vorschriftsmäßiger Teilung von n=30 Tabletten, 30 einzelne Teilstücke gewogen und anschließend die Standardabweichungen vom Durchschnittsgewicht bestimmt. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn bei höchstens einem der 30 gewogenen Teilstücke die Einzelmasse zwischen 15 bis 25 Prozent von dem Mittelwert abweicht, aber bei keinem Teilstück mehr als 25 Prozent. Alle Präparate, in deren Gebrauchsinformationen explizit auf Teilbarkeit hingewiesen wurde, erfüllten diese Anforderungen.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Prednisone Tablets« der USP 34 durchgeführt. Mischmuster der Präparate wurden nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an C18-Material als stationärer Phase und einem binären Fließmittelgemisch im UV bei 254 nm vermessen. Die quantitative Bestimmung des Prednisons aus den Proben erfolgte in Bezug auf die Peakflächenverhältnisse zwischen Wirkstoff und internem Standard (Acetanilid). Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90 bis 110 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 34 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 97,2 Prozent und 106,7 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (Tabelle 2).

 

Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen

 

Die Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehalts wurde ebenfalls nach der Monographie »Prednisone Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 34) durchgeführt. Hierbei wurden zehn Tabletten einzeln aufgearbeitet und der Wirkstoff aus den resultierenden Probelösungen analog »Gehaltsbestimmung« mittels HPLC quantifiziert (Tabelle 2, angegeben ist der resultierende Mittelwert und AV nach Ph.Eur.). Die Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity, CU) wurde gemäß Ph.Eur. 2.9.40 über den Akzeptanzwert (Acceptance Value, AV) mit den Anforderungen aus der Tabelle 2.9.40-2 ausgewertet. Die Anforderungen der Prüfung »Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen« sind erfüllt, wenn der Akzeptanzwert der ersten zehn untersuchten Einheiten kleiner oder gleich L1 (= 15) ist. Alle Präparate erfüllten diese Anforderungen.

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Prednisone Tablets« der USP 34 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in 500 ml Wasser mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 30 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Prednison aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach der Probenahme (nach 15, 30 und 45 min) mittels UV-Vis-Photometer bei 242 nm Detektionswellenlänge. Nach 30 Minuten wurden mit dieser Methode mittlere Prednisongehalte zwischen 92,4 und 100,1 Prozent der Deklaration bestimmt. Alle Präparate erfüllten somit die Anforderungen der USP Monographie.

 

BCS

 

Gemäß den aktuellen FDA- und EU-BCS-Richtlinien (1) wurde die Löslichkeit der höchsten therapeutischen Einzeldosis von Prednison in Testmedien mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6; 6,8) bei 37 °C durchgeführt. Neben einer niedrigen Erhaltungsdosis von 5 bis 15 mg im Falle chronischer Erkrankungen, können bei akuten schweren Verlaufsformen 80 bis 100 mg (-250 mg)/Tag verabreicht werden. Die Tagesdosis kann dann auf zwei bis vier Einzeldosen verteilt werden (2).

Tabelle 1: Untersuchte Prednison-Fertigarzneimittel (5-mg-Tabletten)

Nr. Handelsname Charge Haltbarkeit Unternehmer Mitvertrieb
1 Cutason 5mg 100301 03/2015 Mibe GmbH Arzneimittel
2 Prednison-ratiopharm 5mg Tabletten L30096 05/2014 Ratiopharm GmbH Merckle GmbH
3 Prednison Galen 5mg Tabletten A05914 04/2013 Galenpharma GmbH Piramal Healthcare UK Ltd
4 Prednison acis 5mg 110503 05/2016 Acis Arzneimittel GmbH Mibe GmbH Arzneimittel
5 Predni Tablinen 5mg 1150342M 03/2014 Winthrop Arzneimittel GmbH
6 Decortin 5mg Tabletten 7601720 12/2013 Merck Serono GmbH Merck KGaA

Die Inkubation erfolgte, zur Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen und Dünndarm, über einen Zeitraum von einer (pH 1) beziehungsweise drei Stunden (pH 4,6 und 6,8). Prednison zeigte dabei in den drei Medien nahezu identische Löslichkeiten (wie zu erwarten für eine nicht ionisierbare Substanz) im Bereich von 150 bis 165 µg/ml (pH 1: 154,0±4,9 µg/ml, pH 4,6: 159,3±8,9 µg/ml, pH 6,8: 163,7±2,2 µg/ml, n=3). Die in der Literatur beschriebenen Daten zur maximalen Wasserlöslichkeit liegen mit 133 µg/ml leicht unter den experimentell ermittelten Werten (3). Dies lässt sich mit der geringeren Temperatur (25 °C statt 37 °C) während der Untersuchung erklären. Bei einer gefundenen mittleren Löslichkeit von 159 µg/ml (pH 1-6,8) kann damit nur bei einer Einzeldosis von kleiner als 40 mg von einer vollständigen Löslichkeit ausgegangen werden (in 250 ml (1)).

 

Zur Bestimmung der Permeabilität wurden Transportversuche anhand des Caco-2 Zellmodels durchgeführt. Der Wirkstoff wurde dabei sowohl in absorptiver (AB, apikal nach basolateral) als auch sekretorischer Richtung (BA, basolateral nach apikal) auf sein Verhalten hin untersucht und der Papp-Wert [cm/s] (scheinbarer Permeabilitätskoeffizient) bestimmt. Der gefundene Papp-Wert von 27,09±0,34E-6 [cm/s] (n=3) in absorptiver Richtung (AB) liegt im hoch permeablen Bereich (> 10E-6). In sekretorischer Richtung (BA) steigt dieser Wert noch mal deutlich an (41,67±0,71E-6 (n=3)), was auf die Beteiligung von Efflux-Systemen wie der PGP-Pumpe hinweist, als dessen Substrat Prednison bereits in der Literatur beschrieben wird (4). Eine Beteiligung aktiver Carrier konnte durch Transportversuche bei 4 °C nachgewiesen werden. Hier zeigte sich ein stark erniedrigter Papp-Wert von 3,83±0,78E-6 (n=3), der auf eine mittlere Permeabilität hinweist (1-10E-6, (5)).

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung, Content Uniformity (AV) und Wirkstoff-Freisetzung

Nr. Handelsname Charge Gehalt [Prozent] Gleichförmigkeit des Gehalts [Prozent] AV Ph.Eur. 2.9.40 Freisetzung [Prozent] nach 30 Minuten
1 Cutason 5mg 100301 97,12 97,60 2,08 100,1
2 Prednison-ratiopharm 5mg Tabletten L30096 98,15 100,83 3,54 98,8
3 Prednison Galen 5mg Tabletten A05914 97,06 98,81 1,36 94,2
4 Prednison acis 5mg 110503 99,58 100,21 2,83 94,2
5 Predni Tablinen 5mg 1150342M 97,18 100,57 4,13 92,4
6 Decortin 5mg Tabletten 7601720 106,65 107,25 8,07 96,5

Zusammenfassend wird, aufgrund der breiten Spanne in der verabreichten Menge an Prednison, eine dosisabhängige Klassifizierung vorgeschlagen. Demnach kann Prednison bis zu einer Dosis von kleiner als 40 mg der BCS Klasse I, mit einer hohen Löslichkeit und hohen Permeabilität zugeordnet werden. Bei höheren Dosierungen hingegen, wird aufgrund der unzureichenden Löslichkeit eine Einteilung in die BCS-Klasse II (hohe Permeabilität, geringe Löslichkeit) vorgeschlagen.

 

Zusammenfassung und Hinweis

 

Alle untersuchten Prednison-5-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es erfolgten keine Einsprüche.

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das ZL hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können – im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff – zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden. /

Literatur

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FDA-Guideline, 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.

Fachinformation Prednison acis®/Prednison-ratiopharm 5 mg Tabletten

Vogt, M. et al., 2007. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms:Prednisone. Journal of Pharmaceutical Sciences. 96, 1480-1489.

Dilger, K., Schwab, M., Fromm, M.F., 2004. Identification of budesonide and prednisone as substrates of the intestinal drug efflux pump P-glycoprotein. 10 (5), 578-83.

Yee, S., 1997. In Vitro Permeability Across Caco-2 Cells Can Predict In Vivo (Small Intestine) Absorption in Man – Fact or Myth. Pharm. Res. 14, 763-766.

 

Kontakt

Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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