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ZL-Reihenuntersuchung

Olanzapin-10 mg-Tabletten im Vergleich

15.04.2014
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Von Mona Abdel-Tawab, Jürgen Meins, Markus Waßmuth, Rebecca Gröner, Stefanie Spahl, Steffen Ziemann und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat eine vergleichende Untersuchung von Olanzapin-10 mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 24 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung wurden Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Gleichförmigkeit des Gehalts, Reinheit, und das In-vitro-Freisetzungsverhalten untersucht.

Olanzapin ist ein zu den atypischen Neuroleptika zählendes Thienoben­zodiazepin-Derivat, welches hauptsächlich zur Behandlung schizophrener Psychosen, manischer Episoden und zur Rückfallprophylaxe bei bipolaren Störungen eingesetzt wird. Der genaue Wirkmechanismus ist bis heute nicht vollständig geklärt. 

Man geht davon aus, dass vor allem die antagonistische Wirkung auf zerebrale Serotonin- und Dopaminrezeptoren für die Verminderung psychotischer Störungen wie Sinnestäuschung, Halluzinationen und Teilnahmslosigkeit verantwortlich ist. Nach oraler Einnahme wird Olanzapin gut resorbiert und erreicht maximale Plasmaspiegel innerhalb von fünf bis acht Stunden. Die Resorption wird nicht durch gleichzeitige Nahrungs­aufnahme beeinflusst. In der Leber wird Olanzapin durch CYP1A2 und CYP2D6 oxidiert und nachfolgend glucuronidiert, wobei die pharmakologische Hauptwirkung dem unveränderten Olanzapin zugeschrieben wird. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit variiert bei gesunden Probanden in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht zwischen 32,5 und 51,8 Stunden (1). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit und Gewichtszunahme. Es kann mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich eine Wirkung zeigt. Darauf sollten die Patienten hingewiesen werden, um ein frühzeitiges Abbrechen der Therapie allein schon wegen den Nebenwirkungen zu verhindern.

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Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel aufgelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen. Die Analytik wurde nach der Monographie für »Olanzapine Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 36 <711>) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7 5) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Gleichförmigkeit des Gehalts, Reinheit, In-vitro- Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwend­barkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 7 5, Ziffer 2 9 5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoea festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten erfüllt.

 

Prüfung des Gehalts und Gleichförmigkeit des Gehalts

 

Der Gehalt wurde als Durchschnittswert der im Rahmen der Untersuchung der Gleichförmigkeit des Gehalts ermittelten Einzelwerte angegeben. Hierzu wurden zehn einzelne nach dem Zufalls­prinzip entnommene Tabletten nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruck­flüssigchroma­tographie (HPLC) an C8-Material als stationäre Phase unter isokratischer Verwendung einer Ace­tonitril-Phosphatpuffer-Lösung mit Natriumdodecylsulfat (1:1) als mobile Phase bei 260 nm vermessen. Die quantitative Bestimmung des Olanzapins aus den Proben erfolgte auf Basis der Peak­fläche. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 36 vor­geschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Ebenso entsprachen alle untersuchten Präparate den Anforderungen an die Gleichförmigkeit des Gehalts (Tabelle 2).

Tabelle 1: Untersuchte Olanzapin-Tabletten (10 mg)

Nr. Handelsname Charge Haltbarkeit Pharmazeutischer Unternehmer
1 Olanzapin AbZ 10 mg Tabletten L29832 08/2016 AbZ-Pharma GmbH
2 Olanzapin beta 10 mg C203263 03/2014 Betapharm Arzneimittel GmbH
3 Olanzapin Dexcel 10 mg 11G634E 06/2014 Dexcel Pharma GmbH
4 Olanzapin Aurobindo 10mg OPSD12014-A 11/2014 Aurobindo Pharma GmbH
5 Olanzapin Zentiva 10 mg Filmtabletten 008052 04/2014 Winthrop Arzneimittel GmbH
6 Olanzapin Glenmark 10 mg Tabletten 02123634 05/2015 Glenmark Arzneimittel GmbH
7 Olanzapin Basics 10 mg Tabletten 2459890 12/2015 Basics GmbH
8 Olanzapin STADA 10 mg 21113 03/2015 STADApharm GmbH
9 Olanzapin Heumann 10 mg E1279 10/2014 Heumann Pharma GmbH & Co Generica KG
10 Olanzapin Hexal 10mg DJ6289 03/2015 Hexal AG
11 Olanzapin AAA 10mg Filmtabletten 12I170 08/2015 AAA-Pharma GmbH
12 Olanzapin Hennig 10 mg G70B 04/2014 HENNIG ARZNEIMIIEL GmbH & Co KG
13 Olanzapin Aristo 10 mg E1283 10/2014 Aristo Pharma GmbH
14 Olanzapin-1A Pharma 10 mg Filmtabletten DF2886 01/2015 1 A Pharma GmbH
15 Olanzapin-Actavis 10 mg F37294 06/2014 Actavis Deutschland GmbH & Co KG
16 Olanzapin-biomo 10 mg 130312 02/2016 Biomo pharma GmbH
17 Olanzapin-neuraxpharm 10 mg F40102 09/2015 neuraxpharm Arzneimittel GmbH
18 Olanzapin-Hormosan 10 mg Filmtabletten 202099 05/2015 Hormosan Pharma GmbH
19 Olanzapin-ratiopharm 10 mg Tabletten L08258 06/2016 ratiopharm GmbH
20 Zyprexa Olanzapin 10 mg überzogene Tablette C152637 12/2015 Lilly Deutschland GmbH
21 Olanzapin Pfizer 10 mg OPSD12016-B 11/2014 PFIZER PHARMA GmbH
22 Olanzapin-CT 10 mg L59901 01/2017 CT Arzneimittel GmbH
23 Zalasta 10 mg Tabletten Olanzapin TB0593 10/2016 TAD Pharma GmbH
24 Olanzapin Mylan 10 mg I1001/U 06/2014 Mylan dura GmbH

Reinheit

 

Die Untersuchung auf Reinheit wurde gemäß USP 36, Monographie für »Olanzapine Tablets« mittels HPLC bei 220 nm und einer Säulentemperatur von 35 °C an einer C-8 stationären Phase durchgeführt. Dabei entsprachen 22 Produkte den Anforderungen der USP. Lediglich zwei Präparate entsprachen aus formalen Gesichtspunkten nicht den USP-Vorgaben. So wurde bei Olanzapin Glenmark 10 mg Tabletten zwar eine Verunreinigung detektiert, die die maximal zulässige Größe für unbekannte Verunreinigungen überschritten hat. Vergleichsanalysen mit der vom Hersteller gestellten Pla­cebomischung zeigten jedoch, dass die detektierte Verunreinigung aus dem Placebo und nicht aus dem Wirkstoff resultiert. Lässt man vor diesem Hintergrund diese Verunreinigung außer Acht, entspricht das Produkt den Vorgaben der USP. Ebenso überschritt eine Verunreinigung in Olanzapin Aristo 10 mg die von der USP definierte maximal zulässige Größe für unbekannte Verunreinigungen. Im Dossier des Herstellers wird diese Verunreinigung jedoch als bekannte Verunreinigung mit höherem Grenzwert aufgeführt. Demnach entspricht dieses Produkt der Anforderung des Dossiers und damit der Zulassungsspezifikation.

 

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die in-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monogra- phie für »Olanzapine Tablets« der USP 36 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in 900 ml 0,1 N HCl mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 45 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifi­zierung von Olanzapin erfolgte nach 30 min mittels HPLC bei 260 nm Detektionswellenlänge. Mit dieser Methode wurden mittlere Olanzapingehalte zwischen 98,1 Prozent und 102,0 Prozent der Deklaration bestimmt. Alle Präparate erfüllten somit die Anforderungen der USP Monographie.

Tabelle 2: Ergebnisse der Bestimmung der Gleichförmigkeit der Masse, des Gehalts, der Gleichförmigkeit des Gehalts, der Reinheit und der in-vitro Freisetzung

Nr. Handels-name Durch-schnitts-masse (mg) Gleich- förmigkeit Masse (mg) Gehalt* (%) Gleich- förmigkeit Gehalt Reinheit Frei-setzung (%)
1 Olanzapin AbZ 10 mg Tabletten 279,4 entspricht 99,4 entspricht entspricht 99,6 (98,3 – 101,6)
2 Olanzapin beta 10 mg 248,4 entspricht 99,3 entspricht entspricht 100,5 (97,2 – 104,5)
3 Olanzapin Dexcel 10 mg 428,3 entspricht 97,6 entspricht entspricht 99,1 (92,4 – 109,1)
4 Olanzapin Aurobindo 10 mg 198,6 entspricht 97,9 entspricht entspricht 99,6 (98,6 – 101,4)
5 Olanzapin Zentiva 10 mg Filmtabletten 208,9 entspricht 97,8 entspricht entspricht 98,2 (97,3 – 99,3)
6 Olanzapin Glenmark 10 mg Tabletten 90,4 entspricht 99,3 entspricht s. Reinheit 99,7 (98,0 – 100,5)
7 Olanzapin Basics 10 mg Tabletten 320,1 entspricht 99,2 entspricht entspricht 101,0 (96,4 – 104,4)
8 Olanzapin STADA 10mg 332,4 entspricht 98,3 entspricht entspricht 100,0 (98,8 – 100,9)
9 Olanzapin Heumann 10mg 368,6 entspricht 96,9 entspricht entspricht 98,1 (96,4 – 99,5)
10 Olanzapin Hexal 10 mg 421,0 entspricht 98,9 entspricht entspricht 100,9 (99,2 – 102,8)
11 Olanzapin AAA 10 mg Filmtabletten 334,1 entspricht 98,2 entspricht entspricht 99,7 (98,5 – 100,5)
12 Olanzapin Hennig 10 mg 370,4 entspricht 96,5 entspricht entspricht 98,8 (96,4 – 101,3)
13 Olanzapin Aristo 10 mg 374,1 entspricht 96,4 entspricht s. Reinheit 99,9 (98,2 – 101,7)
14 Olanzapin-1A Pharma 10 mg Filmtabletten 419,1 entspricht 95,6 entspricht entspricht 98,7 (97,0 – 101,7)
15 Olanzapin-Actavis 10 mg 333,2 entspricht 96,7 entspricht entspricht 99,6 (98,7 – 100,8)
16 Olanzapin-biomo 10 mg 334,3 entspricht 97,7 entspricht entspricht 99,0 (97,6 – 100,9)
17 Olanzapin-neuraxpharm 10 mg 332,6 entspricht 95,1 entspricht entspricht 99,7 (98,9 – 100,5)
18 Olanzapin-Hormosan 10 mg Filmtabletten 329,8 entspricht 95,6 entspricht entspricht 102,0 (100,5 – 104,0)
19 Olanzapin-ratiopharm 10 mg Tab. 280,5 entspricht 95,4 entspricht entspricht 100,6 (98,7 – 103,1)
20 Zyprexa Olanzapin 10mg überzogene Tab. 424,5 entspricht 92,2 entspricht entspricht 99,5 (96,6 – 101,8)
21 Olanzapin Pfizer 10 mg 199,2 entspricht 96,9 entspricht entspricht 100,7 (98,2 – 102,3)
22 Olanzapin-CT 10 mg 282,3 entspricht 97,5 entspricht entspricht 100,5 (97,7 – 103,1)
23 Zalasta 10 mg Tabletten Olanzapin 278,7 entspricht 95,9 entspricht entspricht 98,3 (97,3 – 98,8)
24 Olanzapin Mylan 10 mg 409,0 entspricht 97 entspricht entspricht 98,2 (96,6 – 99,1)

BCS

 

Gemäß den aktuellen BCS (biopharmaceuticsl classification system)-Richtlinien der FDA und EU (2) wurde die Löslichkeit der höchsten therapeu­tischen Einzeldosis von Olanzapin (20 mg) in Testmedien mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6; 6,8) bei 37 °C durchgeführt.

 

Als Base konnte Olanzapin zwar vollständig beim pH-Wert von eins (Magen-pH-Wert), nicht aber bei den pH-Werten von 4,6 und 6,8 (Dünndarm-pH-Werte) gelöst werden.

 

Zur Bestimmung der Permeabilität wurden Transportversuche anhand des Caco-2-Zellmodels durchgeführt. Der Wirkstoff wurde dabei in der höchsten therapeutischen Einzeldosis sowohl in absorptiver (A→B) als auch sekretorischer Richtung (B→A) auf sein Verhalten hin untersucht und der Papp Wert [cm/s] (scheinbarer Permeabilitäts­koeffizient) bestimmt. Der gefundene Papp Wert von 31,60 ± 0,23E-6 [cm/s] (n=3) in absorptiver Richtung (A→B) liegt im hohen permeablen Bereich (> 10E-6) (3) und steht im Einklang mit der in der Literatur erwähnten vollständigen Resorption (1). In sekretorischer Richtung (B→A) steigt dieser Wert auf 85,71 ± 0,02 E-6 (n=3) an, was auf eine mögliche Beteiligung von Effluxpro­teinen hindeutet. Allerdings ist Olan­zapin in der applizierten hohen Dosis von 20 mg kein P-gp Substrat, wie dem unveränderten Papp Wert von 30,47 ± 0,23 E -6 in absorptiver und 78,85 ± 0,34 E-6 (n=3) in sekretorischer Richtung nach jeweiliger Zugabe von Verapamil zu entnehmen ist. Die Reduktion des Papp Wertes auf 8,49 ± 0,36 E-6 (n=3) bei 4°C lässt zudem die Beteiligung aktiver Transportmechanismen vermuten. Auf der Basis der schlechten Löslichkeit im Dünndarmbereich und des hohen Permea­tionsvermögens kann Olanzapin als Arzneistoff der BCS-Klasse II eingestuft werden.

 

Bewertung der Ergebnisse

 

Nach der Einführung von Olanzapin (Zyprexa®) 1996 in Deutschland stehen seit 2011 zahlreiche Generika zur Verfügung, die Gegenstand der vorliegenden Reihenuntersuchung waren. Die von uns erhobenen Daten zeigen zweifelsfrei, dass alle untersuchten Olan­zapin-10 mg-Präparate den Spezifika­tionen entsprechen. Darüber hinaus weisen die analytischen Ergebnisse auf eine hohe pharmazeutische Qualität der untersuchten Arzneimittel hin. Nach den Kriterien der in diesem Jahr von der DPhG aktualisierten Leitlinie zur »Guten Substitutionspraxis, GSP« sind somit alle untersuchten Olanzapin -10 mg-Arzneimittel für den Ersteinsatz zu Beginn einer Therapie geeignet. Bei einem Präparate-Tausch während einer laufenden Therapie (generische Substitution) muss entsprechend der GSP-Leitlinie allerdings berücksichtigt werden, dass Olanzapin ein Vertreter einer Arzneimittelgruppe ist, bei der eine Substitution kritisch sein kann (4). Ein Austausch mit einem Rabattarzneimittel im Rahmen der Aut-idem-Regelung sollte nur dann durchgeführt werden, wenn die in der Leitlinie vorgegebenen Voraussetzungen erfüllt sind.

 

Hinweis

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Die Firmen Glenmark Arzneimittel GmbH und Aristo Pharma GmbH nahmen zu den bei der Reinheitsbestimmung festgestellten erhöhten Werte einer Verunreinigung, wie oben erläutert, Stellung.

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungs­gemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir heben an dieser Stelle hervor, dass die in den Pharmakopöen ver­öffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Gehaltsbestimmungen und Frei­setzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegen­- satz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von jenen der Hersteller abweichen. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL nicht für jedes einzelne Präparat Produkt-spe­zifische Untersuchungen anstellen kann, die mit Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige For­mulierung entwickelt und validiert wurden. /

 

Referenzen 

  1. Fachinformation Zyprexa®, Stand März 2014
  2. FDA-Guideline, 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.
  3. Yee, S., 1997. In Vitro Permeability Across Caco-2 Cells Can Predict In Vivo (Small Intestine) Absorption in Man – Fact or Myth. Pharm. Res. 14, 763 – 766.
  4. »Gute Substitutionspraxis« (GSP), Leitlinie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (www.dphg.de)

Kontakt

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 20 

65760 Eschborn

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