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ZL-Reihenuntersuchung

Spironolacton-50-mg-Filmtabletten im Vergleich

24.01.2013
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Von Astrid Kaunzinger, Jan Hüsch, Sabrina Stenzel, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das ZL hat 2011 eine vergleichende Untersuchung von Spironolacton-50-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 17 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

Im Jahr 2011 wurden insgesamt 115,6 Millionen Tagesdosen Spironolacton (Mono- und Kombinationstherapie) zulasten der Krankenkassen verordnet, was einem Zuwachs von rund 6 Prozent im Vergleich zu 2010 entspricht. Spironolacton wird der Gruppe der kaliumsparenden Diuretika zugeordnet. Es wird nach oraler Gabe schnell zu etwa 75 Prozent resorbiert. Als Steroid unterliegt es einer ausgeprägten Biotransformation. Hauptsächlich in der Leber und den Nieren wird der Wirkstoff zu seinem Hauptmetabo­liten 7α-Thiomethyl-spironolacton und Canrenon verstoffwechselt.

Nach ein bis zwei Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen von Spironolacton und nach etwa zwei bis drei Stunden maximale Plasmakonzentrationen der Metaboliten gemessen. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend im Urin, in geringerem Ausmaß über die Galle. Spironolacton wird hauptsächlich bei Ödemen, die mit einem Hyperaldosteronismus einhergehen, eingesetzt.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen. Die Analytik wurde nach der Monographie für »Spironolactone Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 34) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Gleichförmigkeit der Masse, Teilbarkeit, Gehalt, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 7.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelner Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten erwartungsgemäß voll erfüllt.

PZ-Originalia . . .

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von vier Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

Teilbarkeit

 

Gemäß Ph.Eur. 7.0 »Tabletten« wurden nach vorschriftsmäßiger Teilung von n=30 Tabletten, 30 einzelne Teilstücke gewogen und anschließend die Standardabweichungen vom Durchschnitts-gewicht bestimmt. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn bei höchstens 1 der 30 gewogenen Teilstücke die Einzelmasse zwischen 15 und 25 Prozent von dem Mittelwert abweicht, aber bei keinem Teilstück > 25 Prozent. Alle Präparate, in deren Gebrauchsinformationen explizit auf Teilbarkeit hingewiesen wurde, erfüllten diese Anforderungen.

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Spironolactone Tablets« der USP 34 durchgeführt. Mischmuster der Präparate wurden nach Probenauf­arbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an C18-Material als stationärer Phase und einem binären Fließmittelgemisch aus Methanol/Wasser im UV bei 230 nm vermessen. Die quantitative Bestimmung des Spironolactons aus den Proben erfolgte in Bezug auf externe Referenzstandardlösungen definierter Konzentration. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90 bis 110 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 34 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 96,2 Prozent und 101,5 Prozent der de­klarierten Konzentration bestimmt (Tabelle 2).

 

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Spironolactone Tablets« der USP 34 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in 1000 ml Medium (0,1 N Salzsäure mit 0,1 Prozent SDS-Zusatz) mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 60 Minuten 75 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Spironolacton aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probenahme mittels UV-Vis-Photometer bei 242 nm Detektionswellenlänge. Mit dieser Methode wurden nach 60 Minuten Testdauer mittlere Spironolactongehalte zwischen 95,4 Prozent und 102,8 Prozent der Deklaration bestimmt. Alle Präparate erfüllten somit voll die Anforderungen der USP Monographie.

Tabelle 1: Untersuchte Spironolacton Fertigarzneimittel (50 mg Tabletten)

Nr. Handelsname Charge Haltbarkeit Unternehmer Mitvertrieb
1 Spironolacton Aristo 50mg Tabletten 11600111 01/2014 Aristo Pharma GmbH -
2 Osyrol 50mg Film­tabletten 104231 09/2015 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH -
3 Spiro-CT 50mg Tabletten K45279 10/2015 CT-Arzneimittel GmbH -
4 Spirobeta 50 Tabletten 929014 06/2014 Betapharm Arzneimittel GmbH Dragenopharm Apo­theker Püschl GmbH
5 Aldactone 50mg Tabletten E002 01/2016 Riemser Arzneimittel AG Kern Pharma, SL
6 Spironolacton Hexal 50mg Tabletten BU8722 02/2014 Hexal AG Salutas Pharma GmbH
7 Spirogamma 50 1105121 04/2014 Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Artesan Pharma GmbH & Co. KG C.P.M. Contract Pharma GmbH & Co. KG Medis International a.s.
8 Spironolacton 50 Heumann 0A77002PA 10/2014 Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG -
9 Spironolacton- ratiopharm 50mg Tabletten L22354 04/2016 Ratiopharm GmbH Merckle GmbH
10 Spironolacton AAA-Pharma® 50mg Tabletten 1106109 05/2014 AAA-Pharma GmbH Artesan Pharma GmbH & Co. KG C.P.M. Contract Pharma GmbH & Co. KG Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH & Co. KG Medis International a.s.
11 Spironolacton TAD 50mg G00085 04/2012 TAD Pharma GmbH -
12 Spironolacton Al 50 02435 06/2014 Aliud Pharma GmbH -
13 Spironolacton Stada 50mg Tabletten 03819 09/2014 Stadapharm GmbH Stada Arzneimittel AG
14 Verospiron 50mg 63041 04/2014 Hormosan Pharma GmbH -
15 Spironolacton Sandoz 50mg Tabletten BJ0563 02/2014 Sandoz Pharmaceuticals GmbH Salutas Pharma GmbH
16 Spironolacton dura 50mg Tabletten 007032 06/2014 Mylan dura GmbH -
17 Jenaspiron 50mg 090801 08/2012 Mibe GmbH Arzneimittel -

BCS

 

Gemäß den aktuellen FDA- und EU-BCS-Richtlinien (1) wurde die Löslichkeit der höchsten therapeutischen Einzeldosis von Spironolacton in Testmedien mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6; 6,8) bei 37 °C durchgeführt. Die übliche Initialdosis beträgt in der Regel 100 bis 200 mg (verteilt auf ein bis zwei Einzeldosen) und kann auf eine maximale Tagesdosis von 400 mg gesteigert werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 50 bis 100 mg (maximal 100 bis 200 mg) (2).

 

Die Inkubation erfolgte, zur Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen und Dünndarm, über einen Zeitraum von einer (pH 1) beziehungsweise drei Stunden (pH 4,6 und 6,8). Spironolacton zeigte dabei in allen drei Medien nahezu identische Löslichkeiten im Bereich von 23 bis 29 µg/ml (pH 1: 27,8±1,0 µg/ml; pH 4,6: 29,1±1,4 µg/ml; pH 6,8: 23,7±0,5µg/ml, n=3). Spironolacton gilt als praktisch unlöslich in Wasser, theoretische Angaben zur maximalen Löslichkeit liegen im Bereich von 22 µg/ml (3). Die gefundene mittlere Löslichkeit stimmt mit 26,87 µg/ml gut mit den bereits beschriebenen Werten überein. Basierend auf der mittleren Löslichkeit, kann nur bei einer Einzeldosis von < 7 mg von einer vollständigen Löslichkeit ausgegangen werden (in 250 ml (1)).

 

Zur Bestimmung der Permeabilität wurden Transportversuche anhand des Caco-2 Zellmodels durchgeführt. Der Wirkstoff wurde dabei sowohl in absorptiver (A→B) als auch sekretorischer Richtung (B→A) auf sein Verhalten hin untersucht und der Papp-Wert [cm/s] (scheinbarer Permeabilitätskoeffizient) bestimmt. Der gefundene Papp-Wert von 26,16±0,65E-6 [cm/s] (n=3) in absorptiver Richtung (A→B) liegt im hoch permeablen Bereich (> 10E-6, (4)). In sekretorischer Richtung (B→A) steigt dieser Wert leicht auf 35,93±2,87E-6 an (n=3), was ein Hinweis auf eine geringe Beteiligung des P-Glykoproteins sein kann. Der Einsatz von Verapamil, einem Inhibitor des P-Glykoproteins, führt allerdings nur zu einer leichten Erhöhung des Papp-Werts auf 33,46±1,5E-6 (n=3) in absorptiver Richtung (AB) und zu gleichbleibenden Werten in sekretorischer Richtung (BA; 36,82±0,83E-6, n=3), was gegen eine starke Beteiligung der Effluxpumpe spricht. Eine mögliche Beteiligung aktiver Carrier wurde durch Transportversuche bei 4 °C in A→B-Richtung untersucht. Hier zeigte sich ein nur leicht erniedrigter Papp-Wert von 23,46±0,50E-6 (n=3), was einen starken Einfluss aktiver Carrier unwahrscheinlich macht. Die gefundenen Werte stimmen gut mit Daten zur In-vivo-Bioverfügbarkeit überein, wonach Spironolacton bei oraler Gabe zu etwa 73 Prozent aufgenommen wird (2), was sich bei der Einnahme zu einer Mahlzeit noch weiter steigern kann (5).

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung *

Nr. Handelsname Chargen- Nummer Gehalt (Prozent) Freisetzung (Prozent) nach 60 Minuten
1 Spironolacton ARiSTO 50mg Tabletten 11600111 100,1 95,4
2 Osyrol 50mg Filmtabletten 104231 101,5 102,6
3 Spiro-CT 50mg Tabletten K45279 100,1 100,0
4 Spirobeta 50 Tabletten 929014 97,0 96,1
5 Aldactone 50mg Tabletten E002 98,1 97,4
6 Spironolacton Hexal 50mg Tabletten BU8722 99,2 95,5
7 Spirogamma 50 1105121 99,5 100,8
8 Spironolacton 50 Heumann 0A77002PA 101,0 102,8
9 Spironolacton-ratiopharm 50mg Tabletten L22354 96,8 102,3
10 Spironolacton AAA-Pharma 50mg Tabletten 1106109 96,6 99,5
11 Spironolacton TAD 50mg G00085 99,5 102,3
12 Spironolacton AL 50 02435 101,1 98,8
13 Spironolacton Stada 50mg Tabletten 03819 101,4 98,4
14 Verospiron 50mg 63041 100,0 97,1
15 Spironolacton Sandoz 50mg Tabletten BJ0563 101,4 100,2
16 Spironolacton dura 50mg Tabletten 007032 100,8 101,0
17 Jenaspiron 50mg 090801 96,2 98,5

*) Anmerkung: vermeintlich »differierende« Ergebnisse können zum Beispiel dadurch erklärt werden, dass zur Gehaltsbestimmung und Freisetzung unterschiedliche beziehungsweise unterschiedlich empfindliche/selektive Verfahren eingesetzt wurden.

Aufgrund einer üblichen Erhaltungsdosis von 50 bis 100 mg kann bei der Einnahme von Spironolacton nicht von einer vollständigen Löslichkeit ausgegangen werden. Aus den Transportversuchen lässt sich eine hohe Permeabilität ableiten, womit Spironolacton der BCS Klasse II mit einer hohen Permeabilität und geringer Löslichkeit zugeordnet werden kann.

 

Zusammenfassung

 

Alle untersuchten Spironolacton-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Prä­parate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Hinweis

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es erfolgten keine Einsprüche.

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können – im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff – zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden. /

Literatur

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FDA-Guideline, 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.

Fachinformation Spironolacton-ratiopharm, Spironolacton Stada

www.drugbank.ca/drugs/DB00421

Yee, S., 1997. In Vitro Permeability Across Caco-2 Cells Can Predict In Vivo (Small Intestine) Absorption in Man – Fact or Myth. Pharm. Res. 14, 763 – 766.

Fachinformation Spironolacton Aristo, Spironolacton Heumann

 

Kontakt

Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker, Carl-Mannich-Straße 20, 65760 Eschborn

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