Antibiotika nur gezielt einsetzen |
 | 01.04.2010 13:57 Uhr |
Von Egid Strehl, Heidegun Blümle und Heidrun Reckzeh / Streptokokken, Staphylokokken, Listerien oder E. coli: Erkrankt eine Frau während Schwangerschaft und Stillzeit an einer bakteriellen Infektion, ist besondere Vorsicht geboten. Wann sind Antibiotika nötig, und welche Wirkstoffe sind in dieser sensiblen Lebensphase geeignet?
In der Schwangerschaft und Stillzeit sind viele Frauen besonders skeptisch, wenn sie Arzneimittel einnehmen sollen. Dies gilt auch für Antibiotika. Einerseits kann ein Medikament möglicherweise das ungeborene Leben gefährden, doch auch die unbehandelte Infektion kann die Mutter – und manchmal auch das Kind – schädigen.
In der Schwangerschaft sind viele Frauen besonders skeptisch, wenn sie Arzneimittel einnehmen sollen.
Foto: Superbild
Bei dieser Abwägung ist der Apotheker häufig erster Ansprechpartner für Haus- und Fachärzte und für die Patientin selbst. Welche Antibiotikaklassen und Wirkstoffe sind in der Schwangerschaft geeignet, welche bergen ein Risiko? In welchem Ausmaß können Antibiotika, die die stillende Mutter einnimmt, auch den Säugling beeinflussen? Der Titelbeitrag klärt diese Fragen und bietet Informationen für das Beratungsgespräch. Dabei geht es vorrangig um bakterielle, ambulant behandelbare Infektionen im Urogenitaltrakt.
Längst nicht alle der zahlreichen antibakteriellen Wirkstoffklassen spielen bei der ambulanten Antibiotikatherapie in Schwangerschaft und Stillzeit eine Rolle. So sind die parenteral applizierbaren Wirkstoffe nur in Ausnahmefällen indiziert. Die Tabelle 1 zeigt oral applizierbare Antiinfektiva, die häufig bei gynäkologischen Infektionen eingesetzt werden.
Zeitabhängiges Risiko
Da eine Schwangerschaft den langen Zeitraum von neun Monaten dauert, stellt sich in der Praxis häufig die Frage, ob und welche Medikamente die Frau einnehmen darf. Aus ethischen Gründen können keine klinischen Studien an Schwangeren zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln durchgeführt werden. Bewertungen, welche Medikamente welche Risiken für die Schwangere und das Ungeborene bergen, sind nur anhand von Einzelbeobachtungen oder epidemiologischen Studien möglich. Diese können zwar eine statistische Häufigkeit beobachten, nicht aber eine Kausalität beweisen. Tierexperimentelle Studien lassen nur sehr begrenzt auf Nebenwirkungen und Kontraindikationen beim Menschen schließen.
| Arzneistoffgruppe und -beispiele | Indikationen (Auswahl) |
|---|---|
| Penicilline: Penicillin V, Amoxicillin ± Betalactamase-Inhibitor | Zystitis (2. Wahl), Lues |
| Cephalosporine: Cefaclor, Cefuroxim-Axetil | Mastitis, Gonorrhö, komplizierte Zystitis, Pyelonephritis |
| Makrolide: Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Azithromycin | Gonorrhö, Gonokokken-Urethritis, Zervizitis, Chlamydien-Infektion |
| Tetracycline: Doxycyclin, Minocyclin | Gonorrhö, Non-Gonokokken-Urethritis, Zervizitis, Adnexitis, Salpingitis, Oopheritis |
| Sulfonamid-Kombination: Cotrimoxazol, Trimethoprim | Urethritis, Zystitis |
| Chinolone (Gyrasehemmer): Ciprofloxacin, Levofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin | Non-Gonokokken-Urethritis, Zervizitis (2. Wahl), Zystitis (2. Wahl), Pyelonephritis, Adnexitis, Salpingitis |
| Lincosamide: Clindamycin, Lincomycin | Aminkolpitis, unspezifische Vaginitis, Infektionen des Beckens |
| Nitroimidazole: Metronidazol, Tinidazol | Aminkolpitis, unspezifische Vaginitis, Chlamydieninfektion, Infektionen des Beckens (in Kombinationen) |
| Aminoglykoside: Gentamicin, Tobramycin | Kombinationspartner von Betalactamantibiotika bei schweren Infektionen (immer 2. Wahl) |
| Antituberkulose-Mittel: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol | Tuberkulose |
Zu den möglichen arzneimittelbedingten Schäden zählen Störungen der Organdifferenzierung beim Fetus, Hemmung seines Wachstums, Adaptationsstörungen bis hin zum fetalen Tod. Das Ausmaß einer möglichen Toxizität hängt von der Entwicklungsphase des Fetus ab (Grafik).
Grafik: Schematische Darstellung der Entwicklungsperioden des Ungeborenen
Besonders gefährdet ist die Zeit der Organogenese während der Embryonalzeit. In den ersten zwei Wochen der Präimplantations- und Implantationsphase gilt das Alles-oder-Nichts-Prinzip: Die befruchtete Eizelle überlebt oder es kommt zum Abort. In der anschließenden Embryonalphase, das heißt in der dritten bis siebten/achten Schwangerschaftswoche, werden die inneren und äußeren Organe angelegt (Organogenese). Es kommt zur Organdifferenzierung, die durch Medikamente geschädigt werden kann (sogenannte Teratogene). Angeborene schwere Missbildungen und bleibende Organschäden können die Folgen sein. Beispiele für Teratogene sind Thalidomid, Retinoide, Cumarine und Antiepileptika.
In der dritten Phase, der Fetalzeit ab der achten/neunten Woche bis zur Geburt, kommt es zum Gewebewachstum und zur funktionellen Ausreifung. Durch exogene Einflüsse können funktionelle Schäden, beispielsweise des Gehirns, der Leber oder Niere entstehen. Je besser ein Arzneimittel die Plazenta überwindet, desto größer ist sein Gefährdungspotenzial. Gegen Ende der Schwangerschaft, wenn die Organe des Fetus denen eines Neugeborenen immer ähnlicher werden, sind besonders Organe mit hoher Durchblutung und raschem Stoffwechsel gefährdet (1).
Doch nicht nur Medikamente, sondern auch Infektionskrankheiten können das Ungeborene schädigen. Bei bakteriellen Infektionen können die Erreger auf hämatogenem Wege (zum Beispiel Listerien) oder aufsteigend über den Gebärmutterhals (Zervix) das Ungeborene gefährden, Frühgeburten auslösen sowie während und nach der Geburt (peri- oder postpartal) Erkrankungen bei Mutter und Kind verursachen. Die Mehrzahl der Erreger stammt aus der eigenen Körperflora, in der Regel aus Darm- oder Hautflora der Frau. Als besonders gefährlich gelten Primärinfektionen, also Erstinfektionen. Typische Erreger genitaler bakterieller Infektionen sind B-Streptokokken, Chlamydien, Gonokokken, Treponema pallidum und die Auslöser der bakteriellen Vaginose. Diese werden im Folgenden genauer vorgestellt.
Streptokokken der Gruppe B
Eine bakterielle, in der Schwangerschaft mit Antibiotika zu behandelnde Erkrankung stellen Infektionen mit Streptococcus agalactiae aus der Gruppe der B-Streptokokken dar (GBS: group b streptococci). Deren Einteilung erfolgt nach dem Zellwand-Polysaccharid (Lancefield-Gruppen A, B, C, D, G und F) oder dem Hämolyseverhalten (hämolysierend, vergrünend, nicht hämolysierend) (2).
Streptococcus agalactiae sind grampositive hämolysierende Kokken. Sie sind Teil der natürlichen Darmflora bei Frauen und Männern. Eine Besiedelung von Vagina, Zervix oder Harnblase kann durch sexuelle Übertragung oder über den eigenen Darmausgang stattfinden. Bei etwa 30 Prozent der Frauen lassen sich Streptococcus agalactiae in der Vagina nachweisen. Sie können bei Harnwegsinfektionen, Endometritis oder Peritonitis vorkommen.
Normalerweise verursachen sie bei Gesunden keine schweren Erkrankungen. Ganz anders während der Schwangerschaft. GBS zählen zu den häufigsten Erregern schwerer Infektionen beim Neugeborenen; diese sind mit einer hohen Letalität verbunden. Die Übertragung erfolgt kurz vor, während oder nach der Geburt. Beim Neugeborenen unterscheidet man zwei Formen der Streptokokkenerkrankung. Die Frühform (early onset type) beginnt innerhalb von sieben Tage postnatal, im Mittel nach 20 Stunden, mit Ausbruch einer Sepsis, Pneumonie oder Meningitis. 5 bis 20 Prozent der Babys sterben daran. Die Spätform (late onset type) tritt frühestens nach sieben Tagen, im Mittel nach 24 Tagen auf. Folgen können meningitische Symptome mit häufig neurologischen Spätfolgen sein (Letalität 2 bis 6 Prozent). Bei Frühgeburten ist die Sterberate noch deutlich höher.
Um das Risiko einer Early-onset-type-Sepsis zu minimieren, sollte der Arzt während der 35. und 37. Schwangerschaftswoche ein GBS-Screening durchführen. Ein positives Ergebnis oder andere Risikofaktoren wie drohende Frühgeburt, invasive Infektion eines Kindes während einer früheren Schwangerschaft, vorzeitiger Blasensprung (länger als 18 Stunden vor der Geburt), GBS-Bakteriurie während der Schwangerschaft oder mütterliches Fieber ab 38 °C unter der Geburt erfordern eine prophylaktische parenterale Antibiotikatherapie der Mutter (3). Penicillin G ist das Mittel der Wahl, Alternativen sind Ampicillin, Cefuroxim, Cefotiam und bei Allergierisiko gegen Penicilline auch Erythromycin (13).
Zusätzlich und vorbeugend kann die Schwangere mit einem Spezialhandschuh regelmäßig den pH-Wert in der Scheide kontrollieren (Beispiel: Care Plan®). Die vaginale Anwendung von Ascorbinsäure- oder Milchsäurepräparaten dient der Ansäuerung der Vagina und reduziert damit das Keimwachstum. Nach strenger Indikationsstellung ist eine Kombination mit Desinfizientien wie Dequaliniumchlorid möglich. Hexetidin ist kontraindiziert im 1. Trimenon (4, 5).
Infektionen mit Listerien
Die Listeriose ist eine bakterielle Infektionskrankheit mit besonderer Bedeutung in der Schwangerschaft. Erreger ist Listeria monocytogenes; diese fakultativ anaeroben, grampositiven Stäbchenbakterien sind bei Haustieren, Nagetieren und Vögeln weit verbreitet. Sie werden über die Milch oder den Kot von Tieren übertragen. Da sie selbst unter widrigen Umweltbedingungen äußerst widerstandsfähig sind, kann eine Übertragung über eine Schmutz- oder Schmierinfektion mit kontaminierter Erde oder über Nahrungsmittel wie rohes Fleisch, Fisch, (Weich-)Käse, Eier und Rohkost erfolgen. Selbst bei Kühlschranktemperaturen von 4 °C können sich diese Bakterien noch vermehren. Durch Kochen und Braten werden sie aber zerstört.
Alles in Ordnung? Der Ultraschall zeigt die Entwicklung des Feten und der Plazenta.
Foto: DAK
Die Infektion erfolgt oral oder diaplazentar. Pränatal können die Listerien über die Plazenta auf den Fetus übertragen werden, und während des Geburtsvorgangs auf das Neugeborene durch Keimaszension aus der mütterlichen Vaginalflora. Während die Infektion beim Gesunden meist stumm verläuft, kann sie bei immungeschwächten Patienten, Neugeborenen oder Schwangeren zu schweren Verläufen führen. Blutvergiftung (Sepsis), massives Anschwellen von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), Entzündungen von Herz und Gehirn (Endokarditis, Meningitis und Meningoenzephalitis), Abort oder Totgeburt sind mögliche Folgen. Da die Krankheitssymptome wie Temperaturerhöhung, Abgeschlagenheit, Muskelschmerzen, Pharyngitis und Schmerzen im Nierenbereich eher an eine Grippe oder Harnwegsinfektion denken lassen, besteht die große Gefahr, die eigentliche Erkrankung zu verkennen.
Die Diagnose wird durch Erregernachweis in Blut, Urin, Stuhl, Fruchtwasser, Zervix oder Liquor gestellt. Die Therapie der schwangeren Frau sollte so rasch wie möglich beginnen. Ampicillin und Amoxicillin sind die Mittel der Wahl, bei schweren generalisierten Verlaufsformen, notfalls in Kombination mit Gentamicin.
Das Apothekenteam sollte die Frau auch über vorbeugende Maßnahmen aufklären. Sorgfältige Hygiene im Umgang mit Nahrungsmitteln (kein rohes Fleisch, Fisch, Rohmilch oder Weichkäse, getrennte Aufbewahrung von rohen und zubereiteten Speisen, gründliches Waschen von Salaten) und Vorsichtsmaßnahmen im Kontakt mit Haustieren wirken präventiv (1, 3, 6, 7).
Sexuell übertragbare Infektionen
Sexuell übertragbare Infektionen (STD) zählen auch in der Schwangerschaft zu den wichtigen bakteriellen Infektionen. Neben den Auswirkungen auf die Gesundheit der Frau können STD auch das Ungeborene oder Neugeborene schädigen. Beispielsweise können Infektionen durch Chlamydien zu einer Frühgeburt sowie schwerer Konjunktivitis, Otitis media und Pneumonie beim Neugeborenen führen.
Von einer Chlamydien-Infektion spricht man bei Befall von Urethra und/oder Zervix durch Chlamydia trachomatis vom Serotyp D bis K. Die Infektion kann symptomlos verlaufen, oft kommt es jedoch zu irreparablen Folgeschäden bis hin zur Unfruchtbarkeit. Eine Chlamydien-Infektion kann sich in verschiedenen Krankheitsbildern äußern, zum Beispiel einer Entzündung des Gebärmutterhalses (Zervizitis) und Infektionen des Beckens (Eileiter- und Eierstock-Entzündung, auch mit Komplikationen). Mittel der Wahl für die Schwangere ist Erythromycin.
Die bakterielle Vaginose (Aminkolpitis) kann zu vorzeitigen Wehen und vorzeitigem Blasensprung mit der Gefahr einer Frühgeburt und Sepsis beim Kind führen. Verursacher ist eine Scheidenbesiedelung mit Gardnerella vaginalis und anderen Bakterien, vor allem Anaerobiern. Die bakterielle Vaginose zählt zu den häufigsten Vaginalerkrankungen. Die Diagnose wird gestellt, wenn drei von fünf Faktoren vorliegen: typischer Fluor (dünnflüssig, blasig), pH-Wert 5 bis 5,5, positiver Amintest, Nachweis von Clue Cells (Epithelzellen, die dicht mit Bakterien besetzt sind) im Nativpräparat und eventuell ein kultureller Erregernachweis. Behandelt wird die Schwangere lokal mit Metronidazol oder Clindamycin.
Vorzeitiger Blasensprung, Frühgeburt und Konjunktivitis beim Säugling können darüber hinaus Zeichen einer Gonokokken-Infektion sein. Bei der schwangeren Frau macht sich die Gonorrhö mit Schmerzen beim Wasserlassen (Dysurie), Zervizitis, Salpingitis (Eileiter-Entzündung) und Bartholinitis (Entzündung der Bartholinischen Drüse) bemerkbar. Sind Gonokokken mikroskopisch durch Kultur oder PCR nachgewiesen, ist eine Behandlung mit Ceftriaxon (intravenös), Cefixim oder Azithromycin angezeigt. Alternativen sind Erythromycin oder Amoxicillin. In der Schwangerschaft wird Penicillin bevorzugt (Tabellen 2 und 3).
| Einschätzung | Zusätzliche Hinweise |
|---|---|
| Kein Verdacht auf embryotoxische oder teratogene Wirkung: Ampicillin, Amoxicillin, Flucloxacillin, Penicillin V, Propicillin, Erythromycin, Fosfomycin | Meist Mittel der 1. Wahl |
| Keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung von: Amoxicillin/Clavulansäure Sultamicillin, Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefpodoxim-proxetil, Cefuroxim-axetil, Cefixim Azithromycin, Roxithromycin Clarithromycin | Risiko nekrotisierender Enterokolitis bei Neugeborenen nach vorzeitigem Blasensprung Strenge Indikationsstellung, insbesondere im 1. Trimenon höheres Fehlgeburtsrisiko beobachtet |
Eine Lues-Infektion kann sogar zum intrauterinen Fruchttod oder beim Neugeborenen zu einem schweren Krankheitsbild führen, das den Symptomen nach der Sekundärinfektion beim Erwachsenen, zum Beispiel syphilitische Hautsymptome und Vergrößerung von Leber und Milz, entspricht. Für die Schwangere oder frisch Gebärende ist Penicillin das Mittel der Wahl (3, 7, 8, 9, 10).
Entzündete Harnwege
Begünstigt durch anatomische Veränderungen der Harnwege in der Schwangerschaft treten Harnwegsinfektionen in dieser Lebensphase häufiger auf (11, 12). Generell sind Frauen anfälliger als Männer. Dies liegt besonders an der kurzen Harnröhre (maximal vier Zentimeter) des weiblichen Urogenitalsystems, die eine aszendierende Infektion begünstigt. Zudem können Bakterien gut über Fimbrien oder Pili an das Urothel der Frau binden, sodass sie mit dem Harnstrom nicht ausgewaschen werden (13).
| Embryotoxisches oder teratogenes Risiko | Zusätzliche Hinweise |
|---|---|
| Doxcyclin, Minocyclin | Einlagerung beim Feten vom 4. Monat an führt zu späteren Zahnverfärbungen, Schmelzdefekten und Verzögerung des Knochenwachstums; für die Schwangere erhöhte Gefahr von Leberschäden |
| Clindamycin | |
| Ciprofloxacin, Ofloxacin | Arthropathie bei jungen Tieren |
| Moxifloxacin | |
| Norfloxacin, Levofloxacin | im Tierversuch Schädigung des Gelenkknorpels in der Wachstumsphase |
| Trimethoprim (strenge Indikationsstellung) | Keine Hinweise; wegen Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ist erhöhtes Fehlbildungsrisiko vorstellbar |
| Trimethoprim-Sulfamethoxazol | s. Trimethoprim; für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders bei Frühgeburten) besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie |
| Telithromycin | |
| Metronidazol (1. Trimenon) | Strenge Indikationsstellung im 2. und 3. Trimenon, möglichst lokal anwenden; widersprüchliche Ergebnisse in Bezug auf erhöhte Fehlbildungsrate; für Ungeborene und Neugeborene Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung |
Weitere Risikofaktoren sind Dauerkatheter, Behandlung mit Zytostatika, ausgeprägte sexuelle Aktivität (»Honeymoon«-Zystitis) und Fehlbildungen des Genitales.
Durch die Uterusvergrößerung in der Schwangerschaft kann es zu einer Dilatation der ableitenden Harnwege, Einengung der Blase und vermindertem Harnabfluss kommen. Zudem ist der Urin vermehrt mit Glucose, Aminosäuren und Albumin angereichert. Dies sind geradezu ideale Voraussetzungen für eine bakterielle Besiedelung.
Harnwegsinfektionen in der Schwangerschaft müssen behandelt werden, da das Risiko einer Nierenbeckenentzündung (Pyelonephritis gravidarum) und einer damit verbundenen Frühgeburt des Kindes besteht. Geeignete Antibiotika listet die Tabelle 4 auf.
| Erkrankung, wichtigste Erreger | Symptome | Therapie | Besonderheiten in Schwangerschaft und Stillzeit |
|---|---|---|---|
| Akute, unkomplizierte Zystitis; E. coli, Proteus mirabilis, Enterokokken | Dysurie, Algurie, Pollakisurie, Nykturie, Pyurie, imperativer Harndrang, Hämaturie; Diagnose: Mittelstrahlurin wird auf Leukozyten, Erythrozyten, Bakterien, Nitrit, Eiweiß und Zucker untersucht | Trimethoprim/Sulfamethoxazol 3 Tage oder Fosfomycin für einen Tag als Mittel 1. Wahl Fluorchinolone (z. B. Ciprofloxacin) oder Amoxicillin jeweils 3 Tage als Mittel der 2. Wahl; Nitrofurantoin über 7 Tage als Mittel der 2. Wahl möglich | in der Schwangerschaft nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung keine Fluorchinolone und Nitrofurantoin, Amoxicillin und Cephalosporine als Alternativen nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung |
| Komplizierte Zystitis; wie bei akuter Zystitis, zusätzlich multiresistente Erreger | Wie bei akuter Zystitis, zusätzlich Fieber | Fluorchinolone, Cephalosporine, zum Beispiel Cefuroximaxetil, länger als 10 Tage | Fluorchinolone kontraindiziert (s. o.), Cephalosporine nach strenger Indikationsstellung einsetzbar, besonders im 1. Trimenon |
| Urethritis; Chlamydia trachomatis, Gonokokken, Mycoplasma hominis | Urethralfluor, Jucken, Brennen | Bei Chlamydien: Doxycyclin + Fluorchinolone Bei Gonokokken: Azithromycin, Ciprofloxacin, Cefixim | Beide kontraindiziert, Alternative: Erythromycin nur Cefixim und Azithromycin, Letzteres nur bei vitaler Indikationsstellung |
| Pyelonephritis (primär, unkompliziert) E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiellen | Zusätzlich zur Zystitis: Flankenschmerz, Fieber, Schüttelfrost, eventuell Übelkeit und Erbrechen | Fluorchinolone, zum Beispiel Levofloxacin, Cephalosporin, zum Beispiel Cefpodoximproxetil; Flüssigkeit, Bettruhe | kein Fluorchinolon |
| Pyelonephritis, (sekundär, kompliziert); wie bei primärer Form | Zusätzlich zur primären Form: rote, trockene, bräunlich belegte Zunge | Stationäre Behandlung mit hoch dosierten parenteralen Antibiotika, zum Beispiel mit Cephalosporinen |
Bakterienalarm im Wochenbett
Das Puerperalfieber (Fieber im Wochenbett) kann viele Ursachen haben. An erster Stelle steht die Wundinfektion durch A-Streptokokken, Staphylococcus aureus, aerobe Darmbakterien wie E. coli und Klebsiellen. Diese hängt ab vom Zeitpunkt des Blasensprungs, der Anzahl der vaginalen Untersuchungen, vom Ausmaß intrauteriner Eingriffe und den Einrissen (Lazerationen) an Vagina und Damm. Eine weitere Ursache kann ein Stau des Wochenflusses (Lochialstau) sein.
Bei gesunden Wöchnerinnen ist die Selbstheilungsrate hoch. Jedoch stellen die Haftstelle der Plazenta, Verletzungen im Gewebe von Vulva, Damm und Scheide sowie Scheidendammschnitte (Episiotomien) eine gute Eintrittspforte für Keime dar.
Weitere bakteriell bedingte Erkrankungen im Wochenbett sind Harnwegsinfekte und Entzündungen der Brustdrüse (Mastitis) (5, 11, 12, 14). Bei Auswahl und Einsatz von Antibiotika sind die Einschränkungen zu beachten, die in der Stillzeit gelten.
Stillen und Medikamente
Das Stillen ist die ursprüngliche Ernährung des Neugeborenen. Es wird heute wieder häufiger praktiziert, da es für Mutter und Kind mehrere Vorteile bietet. Die Muttermilch enthält, mit Ausnahme von Vitamin D, alles in der für den Säugling optimalen Zusammensetzung, einschließlich Immunglobulinen. Neben der beträchtlichen emotionalen Komponente (intensive Mutter-Kind-Bindung) profitiert auch die Mutter in mehrfacher Hinsicht vom Stillen. Beispielsweise beugt es einer postpartalen Depression vor; in Langzeitstudien wurde eine Minderung des Brustkrebsrisikos nachgewiesen (15).
Wenn die Mutter wegen einer bakteriellen Infektion Antibiotika braucht, kann sie ihr Kind oft trotzdem weiterstillen.
Foto: TK
Doch was ist zu tun, wenn während der Stillperiode Medikamente erforderlich werden? In einer prospektiven Studie (16) sollten 203 stillende Mütter ein Antibiotikum einnehmen und erhielten gleichzeitig die Empfehlung, das Stillen nicht abzubrechen. 15 Prozent der Frauen nahmen ihr Antibiotikum überhaupt nicht ein, 7 Prozent stillten trotzdem ab. Grund genug für den Apotheker, den Patientinnen in dieser Situation einen verlässlichen und gleichzeitig überzeugenden Rat geben zu können.
Dazu sollte man wissen, wie viel Antibiotikum in den 500 bis 900 ml Brustmilch ankommt, die gebildet werden, wenn sich die Lactation völlig eingespielt hat (etwa ab dem 5. Tag). Und was erscheint schließlich im Intestinum und letztlich im Blut des Säuglings?
Pharmaka mit guter Lipophilie und einer Molmasse unter 200 D, mit höherem pKa-Wert, geringem Ionisationsgrad und geringer Plasmaproteinbindung im mütterlichen Blut haben grundsätzlich die beste Chance, aktiv im Säuglingskreislauf anzukommen. Begünstigt wird dies dadurch, dass die Darmwand des Säuglings noch permeabler für exogene Stoffe ist als die des Erwachsenen. Ferner liegt der pH-Wert im Magen beim Säugling höher, die Verweilzeit von Stoffen im Intestinum ist länger, und die Produktionsmenge von Pankreasenzymen und Gallensäuren geringer. Schließlich ist die Entgiftungsfähigkeit der kindlichen Leber noch wenig ausgeprägt und die renale Elimination bis zum sechsten Lebensmonat noch nicht ausgereift. Dieses alles spricht für eine relative Kumulation von Arzneistoffen, besonders solcher mit langer Halbwertszeit, im Organismus des Säuglings (17). Wie groß ist die Gefahr tatsächlich?
Heute gilt es als untoxisch, wenn weniger als 3 Prozent einer therapeutischen Dosis (für die Mutter) pro kg Körpergewicht (KG) des Säuglings im Blut auftauchen; dabei sind auch aktive Metaboliten zu berücksichtigen (17). Bei der Berechnung geht man von einer täglichen Trinkmenge des Säuglings von 150 ml/kg KG (entsprechend 750 ml bei einem 5 kg schweren Baby), aufgeteilt auf fünf Stillmahlzeiten, aus.
Zunächst ermittelt man, wie viel Arzneistoff aus der Muttermilch beim Säugling »ankommt«. Dazu muss man wissen, in welcher Konzentration dieser in die Milch übertritt; dies wird analytisch ermittelt. Der Kasten zeigt ein Beispiel für die Berechnung (oben).
Absolute Arzneistoffdosis beim gestillten Säugling
Beispiel: Aufnahmemenge eines Pharmakons, das in der Brustmilch mit 50 µg/l auftritt, pro Mahlzeit des Säuglings und pro Tag
50 µg/l x 0,15 l/kg KG/Tag x 0,2 = 1,5 µg/kg KG/Mahlzeit
oder 7,5 µg/kg KG/Tag
Faktor 0,2: 1/5 Tagestrinkmenge des Säuglings
Berechnung der relativen Arzneistoffdosis
relative Dosis [Prozent] = (Dosis aus der Muttermilch/kg KG Säugling : Dosis der Mutter/kg KG) x 100
Beispiel für ein Pharmakon, von dem eine 60 kg schwere Mutter 100 mg einnimmt und von dem, wie oben errechnet, der Säugling pro Tag 7,5 µg/kg KG aufnimmt.
relative Dosis [Prozent] = {7,5 µg/kg KG/Tag : (100 000 µg/Tag : 60 kg KG)} x 100 = 0,45 Prozent
Um das Expositionsrisiko des Säuglings abzuschätzen, ist die relative Dosis eines Arzneistoffs, den das Baby mit der Brustmilch aufnimmt, aufschlussreich. Dies ist der prozentuale Anteil an der mütterlichen Dosis pro kg KG, den das gestillte Kind pro kg seines Körpergewichts innerhalb von 24 Stunden mit der Milch aufnimmt. Der Kasten unten zeigt die Formel und ein Beispiel.
Prinzipiell sind beim sehr jungen Säugling, wenn überhaupt, am ehesten toxische Erscheinungen zu befürchten. Denn ältere Säuglinge werden nur noch ein- bis zweimal pro Tag gestillt und beziehen damit immer weniger Anteile der täglichen Nahrung aus »arzneimittelbelasteter« Muttermilch. Eine dünnere Stuhlkonsistenz könnte ein Indikator dafür sein, dass das Baby darüber Antibiotika aufnimmt (18). In diesem Zusammenhang wird auch über eine spezifische Sensibilisierung gegen Antibiotika sowie eine erhöhte allgemeine Atopieneigung diskutiert.
Am besten nur einmal täglich
Etwa 90 Prozent der Stillenden nehmen während der ersten Woche nach der Geburt Arzneimittel ein; in den ersten vier Monaten ist es noch ein Viertel. Fünf Prozent der Mütter benötigen wegen einer Langzeittherapie sogar während der gesamten Stillzeit Medikamente (19). Mütterlicherseits sind folgende Größen für die Arzneimittelkonzentration in der Milch entscheidend:
die Plasmakonzentration des Pharmakons im mütterlichen Blut und zwar in nicht-proteingebundener Form, da nur diese übertreten kann; zeitabhängig verzögert erscheint schließlich, wegen der Reversibilität der Plasmaproteinbindung, sämtlicher Arzneistoff in unveränderter oder metabolisierter Form in der Milch, soweit er nicht bereits bei der ersten Leberpassage infolge Metabolisierung ausgeschieden wurde;
die Molekülgroße des Wirkstoffs. Moleküle unter 200 D treten in der Regel direkt und sofort in die Milch über, größere umso mehr, je lipophiler sie sind. Generell sollte die Mutter Arzneistoffe bevorzugen, die nur einmal pro Tag eingenommen werden. Diese sollte sie dann vor der längsten Schlafperiode des Säuglings beziehungsweise unmittelbar nach einem Stillvorgang schlucken.
Aufseiten des Säuglings spielen, abgesehen von seinem Lebensalter, mehrere Faktoren für die generelle Risikoabschätzung eine wesentliche Rolle:
die Resorption aus dem Darm, die verglichen mit Erwachsenen trotz der erhöhten Durchlässigkeit der Darmwand normalerweise reduziert ist; daher ist in der Regel auch die Arzneimittelwirkung reduziert;
die Quote der Proteinbindung im kindlichen Plasma, die in Relation zum Erwachsenen üblicherweise geringer ist; dies verstärkt eher die Arzneimittelwirkung;
die Nieren- und Leberleistung, die vergleichsweise beim Säugling mehrheitlich noch schwächer ist; daher ist eine erhöhte Wirksamkeit zu erwarten.
Daraus folgt, dass die qualitativen und quantitativen Wirkungen von Arzneistoffen praktisch nicht 1 : 1 vom Erwachsenen auf den Säugling extrapoliert werden können.
Bei zahlreichen Antibiotika erhält der Säugling während einer Behandlung der Mutter weniger als 1 Prozent der auf das Körpergewicht bezogenen therapeutischen Dosis (17). Solche Spiegel gelten nicht als klinisch relevant; darauf eventuell zurückzuführende Nebenwirkungen gelten nicht als therapiebedürftig. Die Diskussion über eine mögliche Entwicklung resistenter Keime ist jedoch noch nicht abgeschlossen. Werte zu in der Muttermilch nachgewiesenen Antibiotikakonzentrationen enthält Tabelle 5.
| Arzneistoffe (Beispiele) | gemessene Milchkonzentration (%) | beobachtete Folgen, Anmerkung(en) |
|---|---|---|
| Penicillin, Amoxicillin ± Betalactamasehemmer Oralcephalosporine: Cefuroxim, Cefalexin Sulbactam | < 1 < 1 | Präparate der 1. Wahl |
| Erythromycin Azithromycin Clarithromycin Roxithromycin Josamycin | < 2 5 2,7 < 0,05 | keine spezifischen Unverträglichkeiten, Vorsicht bei bestehendem Ikterus 1. Wahl: Erythro-, Roxithromycin 2. Wahl: Azithro-, Clarithro-, Josamycin |
| Doxycyclin, Minocyclin | 3 bis 4 | Gelbfärbung der Zähne nicht zu erwarten; eher Reserve (2. Wahl) |
| Nitrofurantoin | 10 (2,5) | nur, wenn effektivere und risikoärmere antibakterielle Wirkstoffe nicht einsetzbar sind (4), wenig bedenklich bei Säuglingen ab vier Wochen |
| Cotrimoxazol Trimethoprim | 2 4 bis 5,5 | nur indikationsgerecht (z. B. HWI) einsetzen |
| Ciprofloxacin Moxifloxacin Norfloxacin, Ofloxacin | 2 bis 7 < 15 ? | Ciprofloxacin am besten erprobt, alle anderen nur in Notfall einsetzen, Abstillen nicht erforderlich für Norfloxacin und Ofloxacin keine Analysendaten verfügbar |
| Clindamycin | 6 | in der Stillzeit vermeiden |
| Metronidazol | 12 bis 20 | oral günstiger als topisch; abends nach letzter Stillung |
| Ethambutol Isoniazid Pyrazinamid Rifampicin | 1,5 20 < 1 < 5 | Antituberkulotika der 1. Wahl |
Tetracycline, Chinolone, intravenös verabreichtes Erythromycin, Ethambutol, Isoniazid (intravenös), Metronidazol und Sulfonamide können nachweislich in nennenswerter Menge in die Milch übertreten. Solche Wirkstoffe sollten in der mütterlichen Therapie möglichst vermieden werden (20). Bislang wurden jedoch keine schädigenden Wirkungen von Antiinfektiva auf gestillte Neugeborene bekannt. Auch erreichen die in die Muttermilch übergetretenen Wirkstoffmengen generell keine therapeutisch relevanten Konzentrationen im Kind.
Bei der Beratung in der Apotheke dient als erste Informationsquelle oft die Rote Liste® (4). Sie enthält Hinweise zu Arzneimitteln in der Laktationszeit (La) und differenziert diese mit den Chiffren La 1 bis La 5. Arzt und Apotheker sollten diese Angaben kritisch bewerten, denn die Eingruppierung in La 1 bis La 5 ist sehr restriktiv und konservativ – mit der Absicht, das Kind bestmöglich vor Arzneimittelschäden zu schützen. Eine Anpassung an neue wissenschaftliche Erkenntnisse in Richtung geringere Bedenklichkeit erfolgt nur mit teilweise beträchtlicher Verspätung.
Die Heilberufler sollten bei der Beratung stillender Frauen daher auch auf andere, aktuellere Informationsquellen zugreifen. Oft können die medizinisch-wissenschaftlichen Abteilungen von Pharmafirmen Auskunft geben, ob es neuere Erkenntnisse zu einem von ihnen vertriebenen Arzneistoff gibt oder Forschergruppen daran arbeiten.
In jedem Fall soll sich die Entscheidung für oder gegen eine Antibiotikatherapie während der Stillzeit an der Schwere der mütterlichen Infektion und den damit verbundenen Risiken orientieren. Die Mutter kann den Säugling notfalls durch Abstillen oder vorübergehendes Abpumpen und Verwerfen einiger Brustmilchportionen vor möglicherweise ernsthaften schädlichen Wirkungen des verordneten Antibiotikums schützen. /
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Egid Strehl studierte Pharmazie in Erlangen und wurde am Lehrstuhl für Pharmakologie der Universität Regensburg 1980 promoviert. Nach achtjähriger Leitung der Apotheke des Städtischen Marienkrankenhauses Amberg übernahm er 1989 die Leitung der Zentralapotheke des Universitätsklinikums Freiburg. Er ist unter anderem aktives Mitglied der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. (Arbeitsgemeinschaft Pharmakoökonomie) und lehrt im Studienfach Klinische Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg, die Themen Pharmakoökonomie und -epidemiologie. Neben umfangreicher Publikations- und Vortragstätigkeit, bevorzugt zu Themen der Antibiotikatherapie, ist er Herausgeber des Unterrichtswerks »Arzneimittel in der Pflege« und Mitherausgeber des »Repetitorium Klinische Pharmazie« sowie im Auftrag der ADKA e. V. Herausgeber der Fachzeitschrift »Krankenhauspharmazie«.
Heidegun Blümle studierte Pharmazie in Freiburg und erhielt 1992 die Approbation als Apothekerin. Sie ist Fachapothekerin für Offizinpharmazie und arbeitet in einer öffentlichen Apotheke.
Heidrun Reckzeh studierte Pharmazie in Tübingen und erhielt 2009 die Approbation als Apothekerin. Sie arbeitet derzeit als Angestellte in einer öffentlichen Apotheke.
Professor Dr. E. Strehl
Apotheke des Universitätsklinikums
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg
strehl@apo1.ukl.uni-freiburg.de
