 |  | Edith Bennack |
| | Ulrike Holzgrabe |
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12.07.2026 08:00 Uhr |
Kürzlich wurde von dem »superpotenten« Opioid DFNZ (N-Desethyl-fluornitazen) berichtet (37), einem Nitazen-Abkömmling, der Gi-Signalling deutlich mehr aktiviert als die Arrestin-Rekrutierung (Abbildung 3). Durch N-Desethylierung (Metabolisierungsreaktion) von Etonitazen und Fluorierung des O-Ethylrestes wurden die Rezeptorinternalisierung und damit die Toleranzentwicklung deutlich verlangsamt. Zudem penetriert DFNZ weniger ins Gehirn, was die Beobachtung der fehlenden Toleranzentwicklung in Maus- und des fehlenden Abhängigkeitspotenzials in Rattenexperimenten unterstützt (38).
Trotz dieser positiven Befunde bleibt abzuwarten, ob sich DFNZ bei der Schmerzbehandlung von Menschen bewähren wird. Dies vor allem vor dem Hintergrund, dass Nitazene (Benzimidazol-Derivate) hoch potente selektive µ-Agonisten sind und damit sehr häufig euphorisierende und betäubende Wirkung haben.
Starke Schmerzmittel, aber auch neue psychoaktive Substanzen wie die Nitazene werden auf dem Schwarzmarkt und oft auch im Internet gehandelt. / © Shutterstock/Ground Picture
Diese Gruppe der neuen psychoaktiven Substanzen, gern NPS abgekürzt, hat seit 2019 mit der Einführung von Isotonitazen den Schwarzmarkt erobert, da sie weit über hundertfach stärker wirksam sind als Heroin (39). Da sie auch Opioiden zugemischt werden, ist eine richtige Dosierung für Abhängige schwierig. Zudem ist eine Intoxikation nur schwer zu behandeln. Inzwischen sind mehr als 20 Nitazene in Umlauf (40). Diese Befunde erhöhen nicht gerade das Vertrauen in die Stoffgruppe.
Auch wenn hier keine vollständige Aufzählung neuer Opioide erfolgt, ist doch klar, dass es sehr schwierig ist, stark wirksame Analgetika zu entwickeln, die an den Opioidrezeptoren wirken, aber weder Atemdepression noch Toleranz oder Abhängigkeit erzeugen.
Daher ist es zielführender, andere Targets zu adressieren, also Nicht-Opioid-Analgetika zu entwickeln. Seit Clonidin und Dexmedetomidin ist die analgetische Wirkung von zentral wirkenden α2A-Adrenorezeptor-Agonisten bekannt. Mit strukturbasiertem Design konnten Gmeiner und Kollegen hochaffine α2A-Agonisten mit einem neuen (Nicht-Clonidin-)Grundgerüst auffinden, die ein breites analgetisches Spektrum ohne sedierende Wirkung zeigten (41).
Der allostere Modulator SBI-810 des Neurotensin-Rezeptors-1 (NTSR1) rekrutiert β-Arrestin-2, ohne das G-Protein-Signalling zu beeinflussen. Auch diese Substanz zeigt ein breites analgetisches Wirkspektrum gegen postoperative, neuropathische oder inflammatorische Schmerzen, ohne Obstipation oder Abhängigkeitssymptome hervorzurufen (42). Es gibt weitere solcher Ansätze (43), aber alle haben noch einen weiten Weg bis zu Versuchen an Menschen und klinischen Studien vor sich.
Dagegen wurde gerade Suzetrigin (Journavx®) von der FDA in den USA zugelassen, das selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal-1.8 im peripheren Nervensystem blockiert und auf diese Weise effektiv Schmerzsignale in sensorischen Neuronen reduziert. Dieses First-in-Class-Analgetikum ist zur Behandlung von mäßigen bis starken akuten Schmerzen bei Erwachsenen geeignet und zeigt ein ganz anderes Nebenwirkungsspektrum: Juckreiz, Hautausschlag, Muskelkrämpfe und erhöhte Kreatinin-Werte (Details in [44]). Weitere Natrium-Kanalblocker sind in der Pipeline, die ein günstigeres Wirkprofil haben werden.
