 |  | Edith Bennack |
| | Ulrike Holzgrabe |
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12.07.2026 08:00 Uhr |
Wie kam es zur Opioidkrise in den USA und welche Lehren können wir in Deutschland daraus ziehen? / © Getty Images/MargJohnsonVA
Im Juni 2024 titelte die Süddeutsche Zeitung »Im Angebot: Überdosis«, womit sie auf eine auf Deutschland zukommende Fentanyl-Welle aufmerksam machen wollte. Werbekampagnen der von der Familie Sackler geführten Purdue Pharma werden in den USA mit dem in den letzten 25 Jahren beobachteten Missbrauch von OxyContin® und später Fentanyl in Zusammenhang gebracht. Millionen von Menschen sind von diesen Opioiden abhängig geworden, und Hunderttausende sind gestorben. Wie ist es zur Opioidkrise gekommen?
Die Nutzung von Opium, dem getrockneten Milchsaft aus den Samenkapseln von Papaver somniferum, ist so alt wie die Menschheit (1). Schon im berühmten Papyrus Ebers wird circa 1550 vor Christus das Opium als Narkotikum erwähnt, und es wurde zu allen Zeiten meist als Schmerzmittel verwendet.
Opium war immer auch ein wirtschaftlich wichtiger Faktor. So wundert es nicht, dass darum Kriege geführt wurden. Genannt seien hier nur die Opiumkriege zwischen der chinesischen Qing-Dynastie und den Briten, die im 19. Jahrhundert Opium aus Bengalen nach China einführten, um ihr Handelsdefizit zu mindern. Die große Menge Opium in China hatte zu etwa 20 Millionen süchtigen Menschen geführt, weshalb China versuchte, den Handel durch Beschlagnahmung und Vernichtung von Opium zu stoppen. Daraufhin entsendeten die Briten eine Flotte, die die Küstenstädte eroberte.
Zwei Männer rauchen in einer Opiumhöhle in China. 19. Jahrhundert. Aus: »L’Univers Illustre«, Paris 1859 / © Picture Alliance/Design Pics | Ken Welsh
Später wollten Großbritannien und Frankreich weitergehende Handelsrechte, das heißt eine Legalisierung des Opiumhandels. Dies führte zum zweiten Opiumkrieg, bei dem die Qing-Dynastie vernichtend geschlagen wurde und von dem sich China lange nicht erholt hat.
Dieser kleine historische Rückblick zeigt, wie eng wirtschaftliche Interessen und Opiumsucht zusammenhängen können. Die von der Familie Sackler wesentlich mitverschuldete Opioidkrise in den USA ist die jüngste Wiederholung des Konflikts, nur dass es keinen Krieg gegeben hat. Millionen von Menschen wurden in die Opioidabhängigkeit getrieben, und Hunderttausende sind an Überdosierungen gestorben, was Präsident Trump im Dezember 2025 dazu veranlasst hat, von einer »Massenvernichtungswaffe« zu sprechen (2). Ist das Opioidproblem auch in Deutschland angekommen? (3). Aber eins nach dem anderen.
Die ersten Sacklers, Isaak und Sophie, haben ihren Söhnen Arthur, Mortimer und Raymond als Vermächtnis mitgegeben, dass man um Anerkennung ringen muss. Die Söhne, alle drei Mediziner, sind diesen Weg gegangen. Ihr Ziel war es, mit Arzneimitteltherapien Geld zu verdienen – oder soll man sagen: anzuhäufen.
Arthur, das ungekrönte Oberhaupt der Familie und Psychiater, vermarktete Valium für die Pharmafirma Roche. Er erfand für Valium eine neue Krankheit: »psychic tension« – man könnte es mit Stress bezeichnen, um damit jedem Amerikaner einen Grund zu geben, Valium zu schlucken (4).
Das Konzept, das Arthur entwickelt hatte, war die direkte Ansprache der Ärzte durch Artikel in Fachzeitschriften wie dem »New England Journal of Medicine« und dem »Medical Tribune«, die sich beide teilweise aus Anzeigen finanzierten (5). Die wissenschaftlichen Artikel stammten zum großen Teil aus seiner Feder.
»Mother̕s little helper« (Rolling Stones) wurde so zum ersten Blockbuster der Welt. Dafür erhielt er von Hoffmann-La Roche so viel Geld, dass er große Mengen Kunstgegenstände, insbesondere aus China, sammeln konnte, die er später an das Smithsonian Institute übergab, das eine Arthur M. Sackler-Galerie einrichtete (Kasten).
Mit diesem Konzept gerierten sich später die Sacklers als Kunstmäzene, um damit Anerkennung unter den Reichen Amerikas zu erringen. Die aggressive Vermarktung von Arzneimitteln und die Unterstützung von Kulturinstituten sollte die Sacklers in der Zukunft begleiten.
© Imago/Xinhua
Hier nicht im Detail dargestellt ist das Bestreben der Familie Sackler, sich philanthropisch zu betätigen. Sie gehörten phasenweise zu den reichsten Menschen der Welt, allein durch den Verkauf nur eines Medikaments: OxyContin®.
Trotzdem gehörten sie nicht in die Riege der Rockefellers, Vanderbilts oder DuPonts. Deshalb hat man eine Vielzahl von Stiftungen finanziert, angefangen mit der Schenkung der chinesischen Kunstgegenstände an das Smithsonian Institute durch Arthur Sackler.
Aber auch das Metropolitan Museum of Art, das American Museum of Natural History oder das Guggenheim Museum haben davon profitiert, ebenso die Modern Tate Gallery in London, der Louvre in Paris oder das Menuhin-Festival in Gstaad (CH). Im Gegenzug haben sie Galerien und Anbauten ihrer Museen nach den Sacklers benannt.
Die Universitäten Oxford, Tel Aviv, Yale, Harvard oder Cornell und das King’s College London haben Gebäude sowie Forschungseinrichtungen und -gelder erhalten. Und dies ist keine vollständige Aufzählung. Viele Institutionen, zum Beispiel das Metropolitan Museum of Art (6), distanzierten sich von den Sacklers und haben keine weiteren Gelder angenommen, als es zu den Prozessen kam. 2023 wurde der Name Sackler bei fast allen geförderten Institutionen entfernt.
Details hat Patrick Radden Keefe in seinem Buch »Imperium der Schmerzen – wie eine Familie die weltweite Opioid-Krise auslöste« zusammengestellt, das im Carl-Hanser-Verlag 2025 erschienen ist.
Die Brüder kauften 1952 die Pharmafirma Purdue-Frederick, die anfangs OTC-Medikamente wie Abführmittel und Ohrentropfen vertrieb. Anfang der 1990er-Jahre entwickelte die Firma, die von Raymond und Mortimer geleitet wurde, eine Oxycodon-Formulierung, aus der der Wirkstoff nur langsam freigesetzt wurde. Aggressiv wurde nun propagiert, dass durch das langsame Anfluten keine Abhängigkeitsgefahr bestünde (7, 8, 9).
Opioide wie Oxycodon und Fentanyl werden zulassungsgemäß zur Behandlung starker Schmerzen eingesetzt. Oft sind es Tumorpatienten, die Opioidanalgetika benötigen. / © Imago/Zoonar
Curtis Wright IV, der seit 1990 die FDA-Abteilung für anästhetische, intensivmedizinische und suchtmedizinische Medikamente leitete (10), setzte 1995 die Zulassung in den USA durch. Er verließ im darauffolgenden Jahr die Agentur, um nach einem kurzen Zwischenspiel bei Adolor bei Purdue-Pharma anzufangen, was ihm im ersten Jahr 400.000 US-Dollar einbrachte (11, 12).
Mundipharma, eine hundertprozentige Purdue-Tochter, die von Raymond und Mortimer Sackler 1967 in Frankfurt gegründet worden war, führte 1998 Oxycodon als Oxygesic® in Deutschland ein, obgleich das als Eukodal® vermarktete Oxycodon 1990 wegen Missbrauchs- und Suchtpotenzials vom Markt genommen worden war (13). Auch hier wird betont, dass alle Probleme weniger ausgeprägt seien, die Verträglichkeit und Wirksamkeit besser seien und es praktisch keine Abhängigkeit gebe (13, 14). Oxygesic® wurde schnell zu dem am meisten verordneten oralen Opioid (13).
Purdue-Pharma und damit die Familie Sackler haben immer bestritten, dass man von OxyContin® abhängig wird. Der folgende Artikel war eine Rechtfertigung für diese Behauptung: Im Jahr 1980 wurde von Porter und Jick im »New England Journal of Medicine« ein »Letter« an den Editor publiziert, der aus nur fünf (!) Sätzen bestand (15). Hier heißt es, dass man Abhängigkeit von Narkotika bei 39.946 hospitalisierten Patienten untersucht und nur vier Fälle von Abhängigkeit gefunden habe.
Laut Leung, Macdonald et al. (16) wurde dieser »Brief« insbesondere nach Einführung von OxyContin® 608-mal unkritisch zitiert, ohne dass die Autoren jeweils erwähnten, dass es sich bei der Studie um hospitalisierte Patienten handelte. Die Autoren nehmen an, dass dieser Brief von 1980 eine der Ursachen dafür ist, dass es im untersuchten Zeitraum von 1999 bis 2015 mehr als 183.000 Tote und Millionen von Menschen mit Opioidsucht nach Verschreibung von OxyContin® in den USA gegeben hat.
Dazu kam die intensive Werbung, häufig durch sehr gut bezahlte Vorträge von Ärzten für Ärzte (17). Außerdem wurden Gratisproben an Schmerzpatienten im Rahmen eines Gutscheinprogramms vergeben (18). Außerdem wurden die Ärztinnen und Ärzte von den Purdue-Verkaufsvertretern dazu gedrängt, die Dosierung bei den Patienten immer weiter »aufzutitrieren« (19).
Die anfangs zweifelnden Mediziner, die um die Suchtgefahr der Opioide wussten, wurden mit hoch dosierten Ärztemustern versorgt (bis 160 mg) und überredet, OxyContin® bei allen möglichen Indikationen, zum Beispiel Rückenschmerzen, zu verschreiben. Daran hing auch ein Belohnungssystem sowohl für die Ärzte als auch für die Purdue-Vertreter (17, 18), denn die Verschreibungszahlen in den einzelnen Regionen wurden von Purdue-Pharma äußerst genau verfolgt.
Die hohen Dosierungen dienten allein der Erhöhung des Profits der Firma. Üblich sind zur Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen nur 10 (bis 30) mg für Erwachsene im Abstand von zwölf Stunden. Die Retardtablette OxyContin® sollte zwölf Stunden wirksam sein. Allerdings war deren Halbwertszeit geringer, sodass viele Patienten begannen, mehr als zwei Tabletten pro Tag einzunehmen, was den Weg in die Sucht ebnete. Am Ende versuchten die süchtigen Patienten, das verschreibungspflichtige Arzneimittel auf dem Schwarzmarkt zu organisieren.
Außerdem konnte man Oxycodon aus den Tabletten extrahieren, sodass es injiziert oder vermahlen und direkt geschluckt werden konnte. Dies hebelt den Retardmechanismus aus und führt nach der Applikation zu dem gewünschten euphorischen Effekt.
Später versuchte Purdue-Pharma, die Tabletten unzerstörbar zu machen, damit diese missbräuchliche Nutzung nicht mehr möglich war. Damit gaben die Sacklers indirekt zu, dass das Medikament von vielen Millionen Amerikanern missbräuchlich angewendet wird. So kam es zu einer steigenden Anzahl an Todesfällen; die Abbildung 1 zeigt die Todesfallzahl in den USA durch verschreibungspflichtige Opioide von 1999 bis 2023.
Mit Neueinführung der »stabilen« Oxycodon-Formulierung wechselten viele Süchtige zu dem stärker wirksamen und leichter verfügbaren Heroin, das von mexikanischen Opium-Plantagen (Bundesstaat Nayarit) stammte. So wurde um das Jahr 2010 aus der OxyContin®-Epidemie eine Heroin-Epidemie.
Später wurde Heroin von dem rein synthetisch herstellbaren Fentanyl verdrängt, dessen Produktion viel preiswerter ist, denn es waren keine Plantagen mehr notwendig. Außerdem ist Fentanyl 50- bis 100-mal analgetisch wirksamer als Morphin.
Abbildung 1: Anzahl der Todesfälle aufgrund verschreibungspflichtiger Opioide in den USA von 1999 bis 2023 (Statista; Quellen: CDC; NCHS; NIDA; ID 1177658; abgerufen am 09.04.2026) / © PZ/Stephan Spitzer
Das von Paul Janssen 1961 entdeckte Fentanyl, eine Strukturvariation von Pethidin und Methadon (20), wird seit 2013 größtenteils illegal in China hergestellt. Als allerdings 2019 Herstellung, Verkauf und Anwendung von Fentanyl in China streng kontrolliert wurden, wurde der Arzneistoff in Mexiko synthetisiert, und zwar mit Rohstoffen aus China und Indien. Er wird in Autos und Lastwagen über offizielle Grenzübergänge in die USA geschleust (21).
Abbildung 2: Sterberate aufgrund von Drogenmissbrauch in Zusammenhang mit Fentanyl in den USA in den Jahren 1999 bis 2023 (je 100.000 Einwohner); (Statista, abgerufen am 09.04.2026) / © PZ/Stephan Spitzer
Seit 2013 beginnt Fentanyl immer wichtiger zu werden (Abbildung 2). Die Süddeutsche Zeitung berichtete im Februar 2026, dass Fentanyl knapp sei, was daran liegt, dass sich China und die USA Ende 2025 darauf geeinigt haben, dass China keine Ausgangsmaterialien für die Herstellung dieses Opioids mehr liefern darf, und zwar nicht nur nicht an die USA, sondern auch an andere Teile der Welt (22). Allerdings wurde laut Statista schon seit 2023 ein Rückgang der Zahl der Sterbefälle beobachtet (Abbildung 2).
Chronische Rückenschmerzen sind ein häufiger Grund für die Dauerverordnung von Opioiden – auch wenn diese Indikation nicht durch Leitlinien abgedeckt ist. / © Shutterstock/Pixel-Shot
Damit ist noch lange keine Lösung des Problems in Sicht, denn oft werden Opioide zusammen mit wirkungsverstärkenden Arzneistoffen von süchtigen Personen konsumiert. Die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) berichteten 2023 von einer Zunahme der Todesfälle von 260 im Jahr 2014 auf 3480 im Jahr 2021, verursacht durch die Einnahme von Fentanyl-Xylazin-Mischungen, die in der Szene »Zombie-Drug« oder »Tranq« genannt werden.
Xylazin ist ein zentral wirksamer α2-Agonist, der die Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin hemmt und dadurch nicht nur beruhigend und analgetisch wirkt, sondern auch Euphorie hervorruft. Damit verstärkt es die Fentanyl-Wirkung. Gefährlich ist, dass der periphere Gefäßwiderstand, die Herzfrequenz und der Blutdruck abnehmen. Gegen das 1972 als Veterinärmedikament zugelassene Xylazin gibt es kein Gegenmittel bei Überdosierung (23).
Die Sacklers haben bis zum Schluss bestritten, dass OxyContin® süchtig macht. Purdue Pharma hat im Lauf der Jahre viele Millionen Dollar für außergerichtliche Vergleichsverfahren ausgegeben, damit die Suchtentstehung gar nicht erst verhandelt wird (24). 2020 sah sich Purdue Pharma Tausenden Klageverfahren gegenüber und meldete schon 2019 Insolvenz an. 2020 gestand das Unternehmen sich schuldig der Verschwörung zum Betrug (25). Deshalb handelte es den Plan aus, dass es bis 2024 aufgelöst würde, um wieder neu gegründet werden zu können.
Die Sackler-Familie und Purdue Pharma verpflichteten sich zu einer Zahlung von circa 7,4 Milliarden US-Dollar. Purdue Pharma soll davon 900 Millionen zahlen und die Familie den Rest über einen Zeitraum von 18 Jahren. Das Geld soll zur Unterstützung von Programmen zur Behandlung und Heilung von Opioidabhängigen sowie zur Prävention eingesetzt werden. Dafür wurde der Familie Immunität vor weiteren Zivilklagen zugesagt (26).
Das Konkursverfahren wurde im August 2023 auf Antrag des Obersten US-Gerichtshofs ausgesetzt; 2024 hat dieser das Insolvenzverfahren verworfen (26).
Kurz gesagt: Nein, auf keinen Fall in der Dramatik wie diejenige in den USA. Im Unterschied zu Aussagen, zum Beispiel in der Hessenschau (3), sind sich Fachleute darin einig und sehen als einen gewichtigen Grund dafür unser Betäubungsmittelrecht.
Allerdings gibt es einen neuen Trend: Jugendliche kaufen vermehrt im Internet illegal Tilidin, Oxycodon und Benzodiazepine, konsumieren diese Stoffe und sterben daran leider auch (27).
Im März 2025 wurden im »Bulletin zur Arzneimittelsicherheit« die Auswertungen der Abrechnungsdaten von vier großen gesetzlichen Krankenkassen zur Anwendung Opioid-haltiger Analgetika in Deutschland veröffentlicht, die auf den Daten der Forschungsdatenbank GePaRD (German Pharmacoepidemiological Research Database) basieren (28). Es zeigt sich, dass die Verordnungen von 2005 bis 2016 anstiegen und seitdem wieder zurückgehen, den Stand von 2006 allerdings nicht wieder erreicht haben.
Fentanyl war 2020 das am häufigsten verordnete Opioid, gefolgt von Hydromorphon, der Kombination von Tilidin und Naloxon, Oxycodon, Tapentadol, Oxycodon plus Naloxon, Tramadol, Morphin und Buprenorphin. Beobachtet wurde, dass bei abnehmender Zahl von Verordnungen die Stärke der oralen Morphin-Äquivalente (OME) anstieg: Es wurden also höhere Dosen verordnet. Besonders zu beachten sind sicherlich die Verordnungen bei älteren Menschen, denn in der Gruppe der Über-60-Jährigen nahm die Verordnung höherer Dosen am meisten zu.
Die S3-Leitlinie GeriPAIN (29) aus dem Jahr 2025, die Empfehlungen zum Schmerzmanagement bei geriatrischen Patienten gibt, weist bereits einleitend darauf hin, dass auch nicht medikamentöse Therapien eine wichtige Rolle spielen sollten und dass bei Notwendigkeit einer analgetischen Therapie mit niedrigen Dosen begonnen werden sollte. Damit wird der Gefahr von Wechselwirkungen Rechnung getragen.
Ausdrücklich werden die FORTA- und die PRISCUS-Liste erwähnt, um geeignete Medikamente zu wählen, damit es bezüglich der QT-Zeit-Verlängerung, eines möglichen Serotonin-Syndroms oder der anticholinergen Last mehrerer gleichzeitig eingenommener Arzneimittel nicht zu Problemen kommt.
Nicht medikamentöse Therapien wie Physio- oder Ergotherapie sollten eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen spielen. / © Shutterstock/Lopolo
Auch die S3-Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen »LONTS« (30) in der aktualisierten Fassung von 2020 sieht nur wenige potenzielle Indikationen für Opioide. Sie verweist ebenfalls auf nicht medikamentöse Optionen und medikamentöse Alternativen. Explizit wird gesagt, dass in keiner deutschen Leitlinie zu nicht tumorbedingten Schmerzsyndromen Opioide Therapien der ersten Wahl sind.
Falls Opioide nötig sind, geben die Autoren der Leitlinie den lang wirksamen eindeutig den Vorzug vor den kurz wirksamen und lehnen ultrakurz wirksame, buccal oder nasal zu verabreichende Opioide als Bedarfsmedikamente ab. Sie begründen das mit dem hohen Missbrauchspotenzial dieser Darreichungsformen.
Sind nicht medikamentöse Therapien wirkungslos und kommen andere Arzneistoffgruppen wie NSAR nicht infrage (Stichwort »triple whammy«: fatale Kombination aus RAAS-Hemmstoffen plus Diuretika plus NSAR, die zu einer massiven Nierenfunktionsverschlechterung führen kann), sollte mit der niedrigsten Opioiddosis begonnen werden. Steigerungen sollten unter Beachtung der individuellen Neben- und Wechselwirkungen gut überlegte Einzelfallentscheidungen sein. Hilfreich zur Dosisfindung kann der in der Tabelle angegebene Dosisbereich sein.
Empfehlungen, welche Opioide geeignet oder ungeeignet sind, gibt aufgrund der uneinheitlichen Datenlage keine der Leitlinien.
| Opioid | Dosisbereich | Durchschnittliche Dosis |
|---|---|---|
| Buprenorphin transdermal | 5 bis 40 µg/h | 14 µg/h |
| Hydromorphon | 8 bis 32 mg/d | 17 mg/d |
| Morphin | maximal 90 mg/d | die Hälfte der Patienten nahm 60 mg/d |
| Oxycodon | 20 bis 140 mg/d | mittlere Dosis in einer Studie 44 mg/d |
| Oxycodon/Naloxon | maximal 120/60 mg/d | 44/22 mg/d |
| Tapentadol | 100 bis 500 mg/d | 368 mg/d |
Zentrales Ziel der modernen Schmerzforschung ist es, Opioide ohne schwere Nebenwirkungen wie Atemdepression und ohne Toleranz- und Suchtentwicklung zu finden. Dazu gibt es mehrere Ansätze. Anfangs wollte man dieses Ziel erreichen, indem man selektive Wirkstoffe, Agonisten oder Partialagonisten für die verschiedenen Opioidrezeptorsubtypen µ, δ und κ entwickelte (Kasten Pharmakologie S. 32).
Opioide wie Morphin, Oxycodon oder Fentanyl üben ihre Wirkung über prä- oder postsynaptische G-Protein-gekoppelte μ-Opioid-Rezeptoren aus, die im ZNS und peripher zu finden sind.
Ihre präsynaptisch agonistische Wirkung hemmt die Adenylatcyclase, was die cAMP-Konzentration und damit über die Senkung der Proteinkinase-A-Aktivität die Öffnungswahrscheinlichkeit von Calciumkanälen reduziert. Durch die niedrige Calciumionen-Konzentration wird die Transmitterfreisetzung gehemmt und somit die Schmerzweiterleitung unterbrochen.
Die postsynaptische Besetzung der μ-Opioidrezeptoren führt zur häufigeren Kaliumkanalöffnung und damit zur Hyperpolarisation der Neuronen, was ebenfalls die Schmerzweiterleitung hemmt.
Das alles resultiert in Analgesie, Sedierung, Atemdepression, Obstipation und antitussiver Wirkung – und führt natürlich auch zu Euphorie und Dysphorie. Diese Effekte sind bei den verschiedenen Wirkstoffen unterschiedlich ausgeprägt: durch verschiedene Affinität zu den Opioidrezeptoren, aber auch durch die Tatsache, dass sie agonistisch, partialagonistisch, gemischt agonistisch/antagonistisch oder rein antagonistisch wirken können.
Euphorie geht immer mit einer schnellen Anflutung im Gehirn einher.
Neben der Besetzung der verschiedenen Opioid-Rezeptorsubtypen spielt auch die »Downstream«-Signalvermittlung nach Rezeptorbesetzung für die Nebenwirkungen eine Rolle. Während das Gi-Signalling und damit die Aktivierung des inhibitorischen G-Proteins im Wesentlichen für die Analgesie verantwortlich ist, führt die Rekrutierung von Arrestin zur Rezeptorinternalisierung, die verantwortlich für Toleranz, Abhängigkeit und Atemdepression ist (DOI: 10.1016/bs.pmbts.2022.06.017).
Pentazocin ist ein κ- und nur schwacher µ-Agonist, aber aufgrund seines Abhängigkeitspotenzials nicht im Handel. Buprenorphin ist ein partieller Agonist am µ-Rezeptor und Antagonist am κ-Rezeptor, was zu Schmerzlinderung (Analgesie) und Unterdrückung von Entzugserscheinungen führt. Es hat neben vielen Vorteilen das Problem des Entzugssyndroms und der Atemdepression (31).
Alternativ adressiert der Wirkstoff AT121 (Abbildung 3) neben dem µ-Opioidrezeptor auch den Nociceptin/Orphanin-FQ-Peptid-Rezeptor (NOP). Dieser dualtherapeutische Ansatz führt zu guter Analgesie; im Tierversuch an Primaten wurden bei Morphin-adäquaten Dosen keine Atemdepression oder Toleranz beobachtet (32, 33). Die Autoren vermuten eine geringe Missbrauchsgefahr, aber es fehlen noch Langzeitstudien.
Abbildung 3: Strukturformeln von Analgetika, die an Opioid-Rezeptoren wirken / © PZ/Wurglics
Da viele Nebenwirkungen von µ-Agonisten durch die Arrestin-Rekrutierung und dessen Signalling hervorgerufen werden (Kasten), versucht man seit Längerem, Substanzen zu entwickeln, die überwiegend eine Gi-Aktivierung bewirken (biased Signalling). Dafür muss man das typische Opioid-Grundgerüst verlassen. Oliceridin ist ein selektiver µ-Agonist mit biased Agonismus, der nicht auf β-Arrestin wirkt (Abbildung 3). Das 2020 von der FDA zugelassene Olinvyk® wurde aber gleich nach der Zulassung aufgrund seiner euphorisierenden Wirkung und des Missbrauchspotenzials in die Liste der kontrollierten Substanzen aufgenommen.
Mit strukturbasiertem Modelling fand die Arbeitsgruppe Gmeiner/Kobilka das Harnstoffderivat PZM21 (Abbildung 3), das ebenfalls nur den Gi-Signalweg anschaltet, allerdings im Tail-Flick-Test kaum analgetisch wirkte und nur bedingt die Abhängigkeit verhinderte (34, 35). Die Substanzklasse wurde in der Gruppe weiter in Bezug auf den G-Protein-Bias optimiert (36), ist aber von humaner Anwendung noch weit entfernt.
Kürzlich wurde von dem »superpotenten« Opioid DFNZ (N-Desethyl-fluornitazen) berichtet (37), einem Nitazen-Abkömmling, der Gi-Signalling deutlich mehr aktiviert als die Arrestin-Rekrutierung (Abbildung 3). Durch N-Desethylierung (Metabolisierungsreaktion) von Etonitazen und Fluorierung des O-Ethylrestes wurden die Rezeptorinternalisierung und damit die Toleranzentwicklung deutlich verlangsamt. Zudem penetriert DFNZ weniger ins Gehirn, was die Beobachtung der fehlenden Toleranzentwicklung in Maus- und des fehlenden Abhängigkeitspotenzials in Rattenexperimenten unterstützt (38).
Trotz dieser positiven Befunde bleibt abzuwarten, ob sich DFNZ bei der Schmerzbehandlung von Menschen bewähren wird. Dies vor allem vor dem Hintergrund, dass Nitazene (Benzimidazol-Derivate) hoch potente selektive µ-Agonisten sind und damit sehr häufig euphorisierende und betäubende Wirkung haben.
Starke Schmerzmittel, aber auch neue psychoaktive Substanzen wie die Nitazene werden auf dem Schwarzmarkt und oft auch im Internet gehandelt. / © Shutterstock/Ground Picture
Diese Gruppe der neuen psychoaktiven Substanzen, gern NPS abgekürzt, hat seit 2019 mit der Einführung von Isotonitazen den Schwarzmarkt erobert, da sie weit über hundertfach stärker wirksam sind als Heroin (39). Da sie auch Opioiden zugemischt werden, ist eine richtige Dosierung für Abhängige schwierig. Zudem ist eine Intoxikation nur schwer zu behandeln. Inzwischen sind mehr als 20 Nitazene in Umlauf (40). Diese Befunde erhöhen nicht gerade das Vertrauen in die Stoffgruppe.
Auch wenn hier keine vollständige Aufzählung neuer Opioide erfolgt, ist doch klar, dass es sehr schwierig ist, stark wirksame Analgetika zu entwickeln, die an den Opioidrezeptoren wirken, aber weder Atemdepression noch Toleranz oder Abhängigkeit erzeugen.
Daher ist es zielführender, andere Targets zu adressieren, also Nicht-Opioid-Analgetika zu entwickeln. Seit Clonidin und Dexmedetomidin ist die analgetische Wirkung von zentral wirkenden α2A-Adrenorezeptor-Agonisten bekannt. Mit strukturbasiertem Design konnten Gmeiner und Kollegen hochaffine α2A-Agonisten mit einem neuen (Nicht-Clonidin-)Grundgerüst auffinden, die ein breites analgetisches Spektrum ohne sedierende Wirkung zeigten (41).
Der allostere Modulator SBI-810 des Neurotensin-Rezeptors-1 (NTSR1) rekrutiert β-Arrestin-2, ohne das G-Protein-Signalling zu beeinflussen. Auch diese Substanz zeigt ein breites analgetisches Wirkspektrum gegen postoperative, neuropathische oder inflammatorische Schmerzen, ohne Obstipation oder Abhängigkeitssymptome hervorzurufen (42). Es gibt weitere solcher Ansätze (43), aber alle haben noch einen weiten Weg bis zu Versuchen an Menschen und klinischen Studien vor sich.
Dagegen wurde gerade Suzetrigin (Journavx®) von der FDA in den USA zugelassen, das selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal-1.8 im peripheren Nervensystem blockiert und auf diese Weise effektiv Schmerzsignale in sensorischen Neuronen reduziert. Dieses First-in-Class-Analgetikum ist zur Behandlung von mäßigen bis starken akuten Schmerzen bei Erwachsenen geeignet und zeigt ein ganz anderes Nebenwirkungsspektrum: Juckreiz, Hautausschlag, Muskelkrämpfe und erhöhte Kreatinin-Werte (Details in [44]). Weitere Natrium-Kanalblocker sind in der Pipeline, die ein günstigeres Wirkprofil haben werden.
Die hoffnungsvollsten neuen Analgetika scheinen Nicht-Opioide zu sein, denn sie haben ein anderes Wirkprofil, aber vor allem ein anderes Nebenwirkungsprofil als Opioide. Dagegen wirken Nitazene, die alle am µ-Opioidrezeptor ansetzen, zwar sehr stark analgetisch, aber sie machen auch euphorisch und abhängig. Daher haben sie als Straßendroge großen »Erfolg«, ohne wahrscheinlich eine therapeutische Bedeutung zu erlangen.
Edith Bennack studierte Pharmazie in Bonn und arbeitete danach viele Jahre in öffentlichen Apotheken, bevor sie 2006 in die Apotheke der Uniklinik in Würzburg wechselte. Seit 2010 leitet sie die Apotheke des St. Elisabeth-Krankenhauses in Köln. Bennack ist Fachapothekerin für Offizinpharmazie und für Klinische Pharmazie sowie Antibiotic-Stewardship-Expertin (DGI).
Ulrike Holzgrabe studierte Chemie und Pharmazie in Marburg und Kiel und habilitierte sich in Pharmazeutischer Chemie in Kiel. Nach mehrjähriger Professorentätigkeit in Bonn ist sie seit April 1999 als Professorin in Würzburg tätig, seit Mitte 2022 als Emerita. Professor Holzgrabe war von 2018 bis 2021 Vizepräsidentin der Universität Würzburg. In vielfältigen Positionen arbeitete sie am Deutschen und Europäischen Arzneibuch, am BfArM und am EDQM mit. Seit vielen Jahren forscht sie auf dem Gebiet der Antibiotika und der Analytik.
