 |  | Theo Dingermann |
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09.07.2026 18:00 Uhr |
Forschende haben ein seit langem bestehendes Rätsel gelöst: wie abnormale Chromosomen Krebs auslösen. Sie haben dabei 81 neue Gene identifiziert, die an aggressivem Brustkrebs beteiligt sind. / © Getty Images/SimoneN
Ein Team um Professor Dr. Khalid Al-Zahrani vom Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute am Mount Sinai Hospital in Toronto, Kanada, beschreibt in einer aktuellen Publikation im Fachblatt »Nature« eine funktionelle Kartierung von Genen auf amplifizierten oder deletierten Chromosomenarmen in aneuploiden Tumorzellen, die das Tumorwachstum beschleunigen können. Die Forschenden identifizierten 90 sogenannte Treibergene, von denen 81 bislang gar nicht als Krebsgene geführt wurden.
Dieses Ergebnis erzielte das Team mit einer neuen Screening-Plattform, die das Akronym »CRISPR-KOALA« trägt. KOALA steht für KnockOut- and Activation-Linked Assay. Vereinfachend zusammengefasst, gelang es den Forschenden mit dieser Methode, Gen-Inaktivierungen (Gene Knockouts) und Gen-Aktivierungen in einem einzigen lentiviralen Konstrukt zu vereinigen, um so in immunkompetenten, isogenen Mausmodellen, die die Cas9-Komponente des CRISPR-Cas9-Systems stabil exprimieren, Tumorsuppressoren und Onkogene parallel und in ihrem physiologischen Gewebekontext statt in der Zellkultur zu identifizieren.
Dies zeigten die Forschenden am Beispiel des basalähnlichen Mammakarzinoms (BLBC), des aggressivsten Brustkrebssubtyps. Dieser ist durch den Verlust des Tumorsuppressorgens p53 (TP53) und eine ausgeprägte Last an Kopienzahlveränderungen der Chromosomen (CNA-Last) charakterisiert und betrifft überproportional jüngere, prämenopausale Frauen.
Die Forschenden definierten die zehn häufigsten armweiten CNA des BLBC und durchmusterten die analogen Mausorthologe von 3752 darauf liegenden Genen in einer Kohorte von 471 Tieren, die etwa ein Fünftel des Genoms funktionell abdecken.
Sie zeigten, dass die von ihnen entdeckten 90 Treibergene unterschiedliche Signalwege bedienen, darunter den MAP-Kinase-Signalweg, den HIPPO-Signalweg, der eine Schlüsselrolle in der Regeneration und Differenzierung spielt und häufig bei Krebs dereguliert ist, und den WNT-Signalweg.
Bemerkenswert ist die Architektur der Selektion der Treibergene. Jede CNA folgt einer Hierarchie aus meist einem oder zwei dominanten Treibern plus mehreren schwach penetranten Genen. Das präzisiert die sogenannte Gen-Insel-Hypothese, wonach Chromosomenarme geballt mehrere Krebsgene tragen: In der Praxis stammt der Großteil des Selektionsvorteils allerdings von wenigen Kandidaten.
