 |  | Edith Bennack |
| | Ulrike Holzgrabe |
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12.07.2026 08:00 Uhr |
Zentrales Ziel der modernen Schmerzforschung ist es, Opioide ohne schwere Nebenwirkungen wie Atemdepression und ohne Toleranz- und Suchtentwicklung zu finden. Dazu gibt es mehrere Ansätze. Anfangs wollte man dieses Ziel erreichen, indem man selektive Wirkstoffe, Agonisten oder Partialagonisten für die verschiedenen Opioidrezeptorsubtypen µ, δ und κ entwickelte (Kasten Pharmakologie S. 32).
Opioide wie Morphin, Oxycodon oder Fentanyl üben ihre Wirkung über prä- oder postsynaptische G-Protein-gekoppelte μ-Opioid-Rezeptoren aus, die im ZNS und peripher zu finden sind.
Ihre präsynaptisch agonistische Wirkung hemmt die Adenylatcyclase, was die cAMP-Konzentration und damit über die Senkung der Proteinkinase-A-Aktivität die Öffnungswahrscheinlichkeit von Calciumkanälen reduziert. Durch die niedrige Calciumionen-Konzentration wird die Transmitterfreisetzung gehemmt und somit die Schmerzweiterleitung unterbrochen.
Die postsynaptische Besetzung der μ-Opioidrezeptoren führt zur häufigeren Kaliumkanalöffnung und damit zur Hyperpolarisation der Neuronen, was ebenfalls die Schmerzweiterleitung hemmt.
Das alles resultiert in Analgesie, Sedierung, Atemdepression, Obstipation und antitussiver Wirkung – und führt natürlich auch zu Euphorie und Dysphorie. Diese Effekte sind bei den verschiedenen Wirkstoffen unterschiedlich ausgeprägt: durch verschiedene Affinität zu den Opioidrezeptoren, aber auch durch die Tatsache, dass sie agonistisch, partialagonistisch, gemischt agonistisch/antagonistisch oder rein antagonistisch wirken können.
Euphorie geht immer mit einer schnellen Anflutung im Gehirn einher.
Neben der Besetzung der verschiedenen Opioid-Rezeptorsubtypen spielt auch die »Downstream«-Signalvermittlung nach Rezeptorbesetzung für die Nebenwirkungen eine Rolle. Während das Gi-Signalling und damit die Aktivierung des inhibitorischen G-Proteins im Wesentlichen für die Analgesie verantwortlich ist, führt die Rekrutierung von Arrestin zur Rezeptorinternalisierung, die verantwortlich für Toleranz, Abhängigkeit und Atemdepression ist (DOI: 10.1016/bs.pmbts.2022.06.017).
Pentazocin ist ein κ- und nur schwacher µ-Agonist, aber aufgrund seines Abhängigkeitspotenzials nicht im Handel. Buprenorphin ist ein partieller Agonist am µ-Rezeptor und Antagonist am κ-Rezeptor, was zu Schmerzlinderung (Analgesie) und Unterdrückung von Entzugserscheinungen führt. Es hat neben vielen Vorteilen das Problem des Entzugssyndroms und der Atemdepression (31).
Alternativ adressiert der Wirkstoff AT121 (Abbildung 3) neben dem µ-Opioidrezeptor auch den Nociceptin/Orphanin-FQ-Peptid-Rezeptor (NOP). Dieser dualtherapeutische Ansatz führt zu guter Analgesie; im Tierversuch an Primaten wurden bei Morphin-adäquaten Dosen keine Atemdepression oder Toleranz beobachtet (32, 33). Die Autoren vermuten eine geringe Missbrauchsgefahr, aber es fehlen noch Langzeitstudien.
Abbildung 3: Strukturformeln von Analgetika, die an Opioid-Rezeptoren wirken / © PZ/Wurglics
Da viele Nebenwirkungen von µ-Agonisten durch die Arrestin-Rekrutierung und dessen Signalling hervorgerufen werden (Kasten), versucht man seit Längerem, Substanzen zu entwickeln, die überwiegend eine Gi-Aktivierung bewirken (biased Signalling). Dafür muss man das typische Opioid-Grundgerüst verlassen. Oliceridin ist ein selektiver µ-Agonist mit biased Agonismus, der nicht auf β-Arrestin wirkt (Abbildung 3). Das 2020 von der FDA zugelassene Olinvyk® wurde aber gleich nach der Zulassung aufgrund seiner euphorisierenden Wirkung und des Missbrauchspotenzials in die Liste der kontrollierten Substanzen aufgenommen.
Mit strukturbasiertem Modelling fand die Arbeitsgruppe Gmeiner/Kobilka das Harnstoffderivat PZM21 (Abbildung 3), das ebenfalls nur den Gi-Signalweg anschaltet, allerdings im Tail-Flick-Test kaum analgetisch wirkte und nur bedingt die Abhängigkeit verhinderte (34, 35). Die Substanzklasse wurde in der Gruppe weiter in Bezug auf den G-Protein-Bias optimiert (36), ist aber von humaner Anwendung noch weit entfernt.
