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NVL Asthma

Was ist neu in der Therapie?

Sind ICS in Höchstdosis ausnahmslos eine wirksame Strategie zur Vermeidung systemischer Cortison-Nebenwirkungen?

Keine Asthmakontrolle mit ICS in Höchstdosis ist eine der Grundlagen für die Einstufung als schweres Asthma und damit die formale Voraussetzung für eine mögliche Einleitung einer Antikörpertherapie. Dadurch soll, soweit möglich, der Einsatz der viel schlechter tolerierten oralen Steroide (OCS) vermieden werden.

In der aktuellen NVL wurde hierfür die Dosisäquivalenztabelle um die Stufe »Höchstdosis« ergänzt. Die in der Tabelle 3 in derselben Spalte angegebenen Dosierungen für die verschiedenen Wirkstoffe gelten als wirkäquivalent und austauschbar. In der Praxis gestaltete sich die Ausformulierung der Tabelle allerdings als schwierig und kontrovers, da es nicht für alle Dosierungsstufen verfügbare Fertigarzneimittel gibt und die angegebenen Altersgrenzen (für Kinder) zum Teil von den Vorgaben der Fachinformationen abweichen.

Wirkstoff Tagesdosis (µg) niedrige Dosis (µg) mittlere Dosis (µg) hohe Dosis (µg) Höchstdosis (neu) (µg)
Beclometasondipropionat (DPI) 200 bis 500 ˃ 500 bis 1000 ˃ 1000 ˃ 2000
Beclometasondipropionat (DA) 100 bis 200 ˃ 200 bis 400 ˃ 400 ˃ 1000
Budesonid 200 bis 400 ˃ 400 bis 800 ˃ 800 ˃ 1600
Ciclesonid 80 160 ˃ 320 ˃ 320
Fluticasonfuroat 100 100 200 200
Fluticasonpropionat 100 bis 250 ˃ 250 bis 500 ˃ 500 ˃ 1000
Mometasonfuroat 200 400 ˃ 400 ˃ 800
Tabelle 3: Vergleichstabelle der Dosierungen inhalativer Corticosteroide (ICS) für Erwachsene; angegebene Dosierungen können von der Zulassung abweichen; nach NVL (1). DA: Dosieraerosol; DPI: Pulverinhalator

Kontrovers ist vor allem ein anderer Aspekt: Sind die verschiedenen Wirkstoffe in jeder Hinsicht bezüglich der Wirksamkeit und der Sicherheit gleichwertig und austauschbar, wie dies die Dosisvergleichstabelle suggeriert? Vermeiden ICS in Höchstdosis tatsächlich systemische Nebenwirkungen?

ICS unterscheiden sich erheblich in ihrer relativen Rezeptorbindungsaktivität. Dabei lautet das gängige Postulat, dass diese Unterschiede durch eine entsprechende Dosierung kompensiert werden können und dass der vermeintliche Vorteil der potenteren Wirkstoffe auch dadurch relativiert würde, dass mit der Wirkstärke auch das Risiko von Nebenwirkungen steigt (alle Wirkungen werden über einen einheitlichen, ubiquitär vorkommenden Glucocorticoid-Rezeptor vermittelt). Die verschiedenen Wirkstoffe gelten also aus klinischer Sicht als wirkäquivalent und frei austauschbar. Stimmt das auch für das UAW-Risiko?

Die Wirksamkeit ist abhängig von der Konzentration im Bereich der Bronchialschleimhaut, die Verträglichkeit dagegen von den freien Plasmaspiegeln. ICS unterscheiden sich deutlich in der Lipophilie, die nicht nur mit der relativen Rezeptorbindungsaktivität korreliert, sondern auch mit pharmakokinetischen Parametern, die die Verteilung und Elimination der Wirkstoffe bestimmen (Tabelle 4).

Corticosteroid RRA Lipophilie (logP) Wasserlöslichkeit (µg/ml) PEB (Prozent)
Prednisolon 12 1,65 223 57,6
Budesonid 935 2,32 16 91,4
Desciclesonid 1200 3 7 98,7
Beclometasonmonopropionat 1345 3,27 15,5 95,9
Fluticasonpropionat 1775 3,89 0,14 99,3
Mometasonfuroat 2100 4,73 < 0,1 99,5
Fluticasonfuroat 2989 4,17 0,03 99,7
Tabelle 4: Relative Rezeptorbindungsaktivität (RRA) und pharmakokinetische Parameter von ICS; nach (7). PEB: Plasmaeiweißbindung

Das günstige Nutzen-Risiko-Verhältnis von ICS wird damit begründet, dass diese gut in den Bronchien deponiert werden und verschluckte ICS-Anteile aufgrund eingeschränkter Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt und eines ausgeprägten First-Pass-Effekts nur in geringem Umfang in die systemische Zirkulation gelangen. Diese Argumentation ist in zweifacher Hinsicht nicht ganz schlüssig. Ein hoher First-Pass-Effekt (das gilt für alle ICS) schützt nicht automatisch vor Nebenwirkungen. So wird Beclometasondipropionat (BDP) als Prodrug ubiquitär durch Esterasen in seine Wirkform BMP mit langer Halbwertszeit aktiviert, in der Lunge und auch in der Leber, weshalb der First-Pass-Effekt hier nicht schützt, sondern risikosteigernd wirkt. Dies zeigt sich unter anderem bei der für ICS sehr stark variierenden absoluten Bioverfügbarkeit (von 41 Prozent bei BDP über 11 Prozent bei Budesonid bis zu 1 Prozent bei den übrigen Wirkstoffen).

Darüber hinaus werden ICS auch vom pulmonalen Wirkort in die systemische Zirkulation umverteilt, wobei Geschwindigkeit und Ausmaß dieser Umverteilung mit der Lipophilie der Wirkstoffe korrelieren. ICS werden auf der Bronchialschleimhaut, einer hydrophilen Oberfläche, deponiert. Je lipophiler die Wirkstoffe sind, umso länger verbleiben sie auf der Bronchialschleimhaut (damit steigt theoretisch auch das besonders für COPD-Patienten relevante Pneumonierisiko). Hydrophilere Wirkstoffe wie Budesonid werden deutlich rascher in die systemische Zirkulation umverteilt.

Der entscheidende Surrogatparameter für die Abschätzung des UAW-Risikos ist der freie Plasmaspiegel, und auch hier ist die Lipophilie verantwortlich für gravierende Unterschiede. Je lipophiler der Wirkstoff, umso höher sind die Plasmaeiweißbindung und das Verteilungsvolumen (= niedrigere freie Plasmaspiegel) und umso höher die Affinität zu den biotransformierenden Enzymen (= rasche Degradation und Elimination). Demgegenüber weisen die hydrophileren ICS wie Budesonid erheblich höhere freie Wirkstoffspiegel auf.

Eine praxistaugliche Rechengröße für die Abschätzung des von Arzneistoffen mit hoher Bioverfügbarkeit oder gesteigerter Hydrophilie ausgehenden UAW-Risikos ist der therapeutische Index. Das ist die ICS-Tagesdosis für eine 20-prozentige Suppression der endogenen Cortisolausschüttung geteilt durch die therapeutische Dosis. Je größer der Zahlenwert, umso besser lassen sich erwünschte topische Effekte von den systemischen UAW trennen. Dieser Wert liegt für BDP und Budesonid unter 1, für die Fluticasonester, Mometasonfuroat und Ciclesonid dagegen über 1. In Relation zur relativen Rezeptorbindungsaktivität gesetzt (Abbildung 3) zeigt sich, dass die Dosisäquivalenztabellen eine problematische Botschaft vermitteln. Alle Punkte auf den beiden Kurven stehen in der Dosisäquivalenztabelle als austauschbare Dosen in derselben Spalte untereinander.

Aus Tabelle 5 ergibt sich, dass die ICS-Höchstdosis den Schwellenwert für eine 20-prozentige Cortisolsuppression bei Budesonid und BDP um den Faktor 2 bis 3 überschreitet, bei Fluticasonfuroat und Ciclesonid dagegen um den Faktor 3 bis 4 unterschreitet. Damit bleibt in der Konsequenz fraglich, ob das den Stufenplan leitende Ziel – ICS in Höchstdosis zur Vermeidung systemischer Störwirkungen von Cortison-Tabletten – wirklich erreicht wird, wenn man der Wirkstoffauswahl keine Beachtung schenkt.

Corticosteroid ICS-Dosis 20% NNR-Suppression* (µg/Tag) Höchstdosis NVL 2020 (µg/Tag)
Beclometasondipropionat (DA) 390 ≥ 1000
Budesonid (DPI) 600 ≥ 1600
Ciclesonid (DA) 1200 ≥ 320
Fluticasonfuroat (DPI) 580 200
Fluticasonpropionat (DPI) 900 ≥ 1000
Mometasonfuroat (DPI) 660 ≥ 800
Tabelle 5: Vergleich der ICS-Tagesdosis für 20-prozentige Cortisol-Suppression (8) und ICS-Höchstdosis gemäß NVL (1). DA: Dosieraerosol; DPI: Pulverinhalator. *) nach (8)

In der Dosisäquivalenztabelle für Kinder hat die NVL mit Bezug auf die zu erwartenden Plasmaspiegel keine Hochdosisempfehlung für Budesonid und BDP ausgesprochen, listet in der Erwachsenentabelle (Tabelle 3) aber Höchstdosen für alle Wirkstoffe. Das ist weder schlüssig noch konsequent. Ob die skizzierten Unterschiede für niedrige und mittlere Dosierungen relevant sind, kann man angesichts flacher Dosis-Wirkungs-Kurven ergebnisoffen diskutieren. Hier ist entscheidender, dass entzündungshemmend therapiert wird, weniger womit. Je höher aber die Dosierung gewählt wird (ICS in Höchstdosis) oder umso vulnerabler die Patienten für UAW sind, zum Beispiel Kinder im Wachstumsalter, umso eher verdient die Wirkstoffauswahl eine sorgfältige Beachtung. ICS ist nicht gleich ICS!

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