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ARZNEISTOFFE

Selexipag|Uptravi®|17|2016

STOFFGRUPPE
17 Antihypertonika
WIRKSTOFF
Selexipag
FERTIGARZNEIMITTEL
Uptravi®
HERSTELLER

Janssen-Cilag

MARKTEINFÜHRUNG (D)
06/2016
DARREICHUNGSFORM

200 µg Filmtabletten

400 µg Filmtabletten

600 µg Filmtabletten

800 µg Filmtabletten

1000 µg Filmtabletten

1200 µg Filmtabletten

1400 µg Filmtabletten

1600 µg Filmtabletten

Indikationen

Uptravi ist zugelassen für die Langzeit-Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II bis III. Es kann in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5(PDE-5)-Inhibitor eingesetzt werden oder als Monotherapie, wenn ERA und PDE-5-Hemmer nicht infrage kommen.

Wirkmechanismus

Selexipag und sein etwa 37-fach wirksamerer aktiver Metabolit wirken als selektive Prostacyclin(IP)-Rezeptor-Agonisten. Nicht aktiviert werden zum Beispiel die Prostanoid-Rezeptoren EP1, EP3, FP und TP, die mit kontraktiler Wirkung im Gastrointestinaltrakt und in den Blutgefäßen vorkommen. Gleiches gilt für die Rezeptoren EP2, EP4 und DP1, die immunsuppressive Wirkungen vermitteln. Die selektive Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und seinen Metaboliten führt zur Vasodilata­tion sowie zur Hemmung von Zellproliferation und Fibrose.

Anwendungsweise und -hinweise

Für jeden Patienten sollte bis zur höchsten individuell verträglichen Dosis hochtitriert werden. Diese kann zwischen 200 und 1600 µg Selexipag zweimal täglich liegen. Die empfohlene Anfangs­dosis beträgt zweimal täglich 200 µg. Diese wird üblicherweise wöchentlich in Schritten von 200 µg zweimal täglich gesteigert.

 

Um die Verträglichkeit zu verbessern, können Apotheker dazu raten, die Tabletten zu den Mahlzeiten sowie die erste Tablette nach einer Dosiserhöhung am Abend und nicht am Morgen einzunehmen. Wenn der Arzt entscheidet, die Behandlung mit Selexipag abzusetzen, muss dies schrittweise erfolgen.

 

Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde, sollte sie schnellstmöglich nachgeholt werden, sofern der Zeitraum bis zur nächsten regulären Dosis mindestens sechs Stunden beträgt.

 

Bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 200 µg einmal täglich.

 

Bei Patienten, die gleichzeitig moderate CYP2C8-Inhibitoren (zum Beispiel Clopidogrel, Deferasirox oder Teriflunomid) anwenden, muss die Dosierung von Uptravi auf einmal täglich reduziert werden.

Wichtige Wechselwirkungen

Selexipag und sein aktiver Metabolit werden hauptsächlich durch CYP2C8 verstoffwechselt. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP2C8-Inhibitoren (zum Beispiel Gemfibrocil) ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Gabe eines moderaten CYP2C8-Inhibitors (zum Beispiel Clopidogrel) sollte das Dosisintervall von zweimal auf einmal täglich reduziert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin und Phnytoin) kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

 

Die Glucuronidierung des aktiven Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert.Da Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden können, ist bei gleichzeitiger Anwendung von starken UGT1A3- und UGT2B7-Inhibitoren Vorsicht geboten. Zu diesen gehören zum Beispiel Valproinsäure, Fluconazol und Probenecid).

 

Selexipag und sein aktiver Metabolit sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist ein schwaches Substrat der PGP-Effluxpumpe. Der aktive Metabolit ist ein schwaches Substrat des Breast Cancer Resistance-Protein (BCRP).

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Uptravi sind Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sowie Kieferschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmerz, Arthralgie und Flush. Diese treten häufiger in der Hochtitrierungsphase auf. Meist sind sie leichten bis mittleren Schweregrades.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten, die in den vorangehenden sechs Monaten einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder bei denen eine schwere koronare Herzkrankheit oder eine instabile Angina Pectoris vorliegt, ist Uptravi kontraindiziert.  Es ist außerdem tabu bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. die nicht engmaschig überwacht werden, bei Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen wie Schlaganfall in den vorangehenden drei Monaten, mit schweren Arrhythmien oder mit Defekten der Herzklappen.

 

Kontraindiziert ist außerdem die gleichzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren.

 

 

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Wirksamkeit und Sicherheit von Selexipag wurden in der zulassungsrelevanten Griphon-Studie bei 1156 PAH-Patienten untersucht. Diese erhielten zweimal täglich entweder Selexipag oder Placebo. 80 Prozent der Studienteilnehmer waren zuvor bereits mit einer PAH-spezifischen Therapie behandelt worden, die sie auch während der Studie weiter einnahmen. Diese Therapie bestand aus einem Endothelin-Rezeptor-Ant­agonisten oder einem PDE-5-Inhibitor oder einer Kombination beider Prinzipien. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt Morbidität/Mortalität war definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten Mortalitäts-/Morbiditätsereignisses bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase. Die individuelle Erhaltungsdosis für Selexipag wurde durch Titration bestimmt. Die Startdosis lag bei 200 µg zweimal täglich und wurde wöchentlich in 200-µg-Schritten gesteigert, bis sie aufgrund unerwünschter Wirkungen nicht mehr toleriert wurde. Die jeweils nächstniedrigere, tolerable Dosis wurde dann als Erhaltungsdosis festgelegt. Die höchstmögliche Dosierung betrug 1600 µg. Die Studie zeigte, dass Selexipag das Morbiditäts-/Mortalitäts-Risiko im Vergleich zu Placebo um 40 Prozent reduzierte. Dabei zeigte der Wirkstoff eine konsistente Effektivität über alle Subgruppen hinweg inklusive der Patienten, die bereits zu Beginn der Studie mit zwei PAH-spezifischen Medikamenten therapiert wurden.

Hintergrundinfos

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung. Neben einer Vasokonstrik­tion bilden sich in deren Verlauf Veränderungen in der Gefäßstruktur im Sinne eines Remodelling. Beide Faktoren begünstigen den Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands. Die erhöhte Druckbelastung des rechten Ventrikels führt langfristig zu einer Rechtsherzinsuffizienz. Derzeit gibt es mit dem Endothelin-, dem NO- und dem Prostacyclin-Signalweg drei wichtige Angriffspunkte für PAH-Medikamente.

 

Im Vergleich zu Gesunden produzieren PAH-Patienten weniger gefäßerweiterndes Prostacyclin. Das Gleichgewicht zwischen gefäßerweiternden und gefäßverengenden Substanzen wie Endothelin ist damit zugunsten Letzterer gestört. Der IP-Rezeptor ist der Zielrezeptor von Prostacyclin. Bindet dieses daran, kommt es letztlich zu einer Vasodilatation und zu Antiproliferationseffekten. Bislang stehen zur IP-Rezeptor-Stimulation Epoprestenol sowie die Prostacyclin-Analoga Treprostinil und Iloprost zur Verfügung. Allen gemeinsam ist, dass sie nicht nur den IP-Rezeptor stimulieren, sondern auch andere Prostanoid-Rezeptoren mit zum Teil entgegengesetzten Wirkungen. Hinzu kommt die unkomfortable Anwendungsform mit intravenöser beziehungsweise subkutaner Gabe oder zeitaufwendiger häufiger Inhalation. Selexipag ist die erste peroral anwendbare Substanz, die auf den Prostacyclin-Signalweg abzielt, auf dem deutschen Markt verfügbar.

Besonderheiten

Bei der Lagerung von Uptravi sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Uptravi ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Selexipag

Selexipag

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Selexipag.wrl

Weitere Hinweise

Ärzte sollten Schwangeren und stillenden Frauen Selexipag nicht verordnen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Uptravi eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Packshot

Letzte Aktualisierung: 29.10.2020