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ARZNEISTOFFE

Riociguat|Adempas®|17|2014

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STOFFGRUPPE
17 Antihypertonika
WIRKSTOFF
Riociguat
FERTIGARZNEIMITTEL
Adempas®
HERSTELLER

MSD

MARKTEINFÜHRUNG (D)
05/2014
DARREICHUNGSFORM

0,5 mg Filmtabletten
1 mg Filmtabletten
1,5 mg Filmtabletten
2 mg Filmtabletten
2,5 mg Filmtabletten

Indikationen

Adempas wird bei erwachsenen Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) und chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) eingesetzt. Zugelassen ist Adempas bei PAH als Monotherapie oder in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten.

Wirkmechanismus

Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), einem Schlüsselenzym im Stickstoffmonoxid (NO)-Signalweg. NO ist bei PAH-Patienten vermindert. Bindet NO an sGC, katalysiert das Enzym die Synthese von cyclischem Guanosin-monophosphat (cGMP). Der Botenstoff cCMP dilatiert die Gefäße und wirkt antiproliferativ, antiinflammatorisch sowie antifibrotisch. Dabei sensibilisiert Riociguat zum einen das Enzym für das körpereigene NO, zum anderen kann es die sGC direkt und NO-unabhängig stimulieren.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Anfangsdosis von Riociguat beträgt für beide Indikationen 1 mg dreimal täglich für zwei Wochen. Die Tabletten sollten etwa im Abstand von sechs bis acht Stunden eingenommen werden. Nach den zwei Wochen sollte die Dosis alle zwei Wochen um 0,5 mg dreimal täglich bis zur Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich erhöht werden. Voraussetzung ist, dass der systolische Blutdruck mindestens 95 mmHg beträgt und der Patient keine Anzeichen für eine Hypotonie zeigt. Fällt der systolische Blutdruck unter 95 mmHg, zeigt der Patient jedoch keine Anzeichen für eine Hypotonie, sollte die Dosis beibehalten werden. Weist der Patient zudem Hypotonie-Anzeichen auf, sollte die Dosis um 0,5 mg dreimal täglich reduziert werden.


Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Jedoch wird für zur Hypotonie neigende Patienten empfohlen, sich für eine Variante (mit oder ohne Mahlzeit) zu entscheiden, da die Plasmaspitzenkonzentrationen bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sind.

Wichtige Wechselwirkungen

Riociguat wird unter anderem durch CYP1A1 metabolisiert, das durch aromatische Kohlenwasserstoffe wie im Zigarettenrauch induzierbar ist. Patienten, die mit Adempas behandelt werden sollen, sollten vor Therapiebeginn mit dem Rauchen aufhören.


Des Weiteren sind CYP3A4, CYP2C8 und CYP2J2 an der Biotransformation beteiligt. Sie katalysieren die N-Demethylierung von Riociguat zu seinem aktiven Hauptmetaboliten M-1, der weiter zum pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid metabolisiert wird. Zudem belegen In-vitro-Daten, dass Riociguat und M-1 Substrate der Transporterproteine P-GP und BCRP sind. Demzufolge wird die gleichzeitige Anwendung mit Substanzen, die CYP- und P-GP/BCRP-vermittelte Abbauwege hemmen, nicht empfohlen. Dazu zählen zum Beispiel Azolantimykotika und HIV-Protease-Inhibitoren. Nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden sollten starke CYP1A1-Hemmer wie Erlotinib und starke P-GP/BCRP-Hemmer wie Ciclosporin A. Inhibitoren der UDP-Glykosyltransferasen 1A1 und 1A9 können die Exposition von M-1 erhöhen.


Da die gleichzeitige Anwendung von Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid die Plasmaspitzenkonzentrationen um 56 Prozent verringert, sollten Antacida mindestens zwei Stunden vor oder eine Stunde nach Riociguat eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Häufigste unerwünschte Wirkungen von Riociguat in beiden Studien waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Vorsicht geboten bei der Dosistitration von Riociguat ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit mittelschwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung.


Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Riociguat kontraindiziert. Gleiches gilt für die gleichzeitige Anwendung von PDE-5-Hemmern sowie Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren. Auch Schwangere und Patienten mit einem systolischen Blutdruck unter 95 mmHg zu Therapiebeginn dürfen Riociguat nicht einnehmen.


Da bei Rauchern die Riociguat-Exposition um 50 bis 60 Prozent verringert ist, sollten Patienten vor Therapiebeginn mit dem Rauchen aufhören.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

In der Zulassungsstudie PATENT-1 mit 443 Teilnehmern steigerte Riociguat bei Patienten mit therapienaiver sowie auch vorbehandelter PAH signifikant die körperliche Leistungsfähigkeit: So verbesserte sich im Vergleich zu Placebo die Sechs-Minuten-Gehstrecke um 36 Meter. Zudem verlängerte sich unter Riociguat die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung. Auch in der zweiten Indikation bei inoperabler oder postoperativer CTEPH überzeugte Riociguat. Bei dieser Form des Lungenhochdrucks führen fibrotisch umgebaute Blutgerinnsel in den Lungengefäßen zu einer chronischen Drucksteigerung auch in nicht unmittelbar betroffenen Lungenarterien.


Für manche CTEPH-Patienten gibt es eine Heilungschance durch eine operative Entfernung der chronischen Gefäßverschlüsse (pulmonale Endarteriektomie). Ist diese nicht möglich, weil die Embolien zu weit in der Peripherie der Lunge liegen, gab es bislang keine therapeutische Option. Riociguat darf bei Patienten mit inoperabler CTEPH sowie mit persistierender oder rezividierender CTEPH eingesetzt werden. Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie CHEST-1 mit 261 CTEPH-Patienten, für die eine Endarteriektomie nicht infrage kam oder deren Lungenhochdruck nach chirurgischer Behandlung persistierte oder rezidivierte. Unter Riociguat konnten die Patienten im Vergleich zu Placebo die Sechs-Minuten-Gehstrecke um 46 Meter steigern. Das Ausmaß der Atemnot, gemessen am Borg-Dyspnoe-Score, ging zurück, und die Lebensqualität der Patienten nahm laut Gesundheitsfragebogen EQ-5D zu.

Hintergrundinfos

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Untergruppe des Lungenhochdrucks. Gekennzeichnet ist sie durch einen Umbau (remodelling) kleiner Pulmonalarterien, der zu einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands und des Blutdrucks im Lungenkreislauf führt. Die Betroffenen leiden oft schon in Ruhe unter Atemnot, ermüden schnell, neigen zu Schwindel- und Ohnmachtsanfällen, haben Thoraxschmerzen und entwickeln aufgrund von Rechtsherzinsuffizienz periphere Ödeme. Die Erkrankung ist bis heute nicht heilbar. Ohne Therapie liegt die Lebenserwartung bei unter drei Jahren. Dank zahlreicher Arzneistoffe beträgt das Dreijahres-Überleben inzwischen 70 bis 80 Prozent. Dazu zählen Prostacyclin-Analoga (Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil), Phosphodiesterase-5-Hemmer (Sildenafil und Tadalafil) und Endothelin-Rezeptorantagonisten (Bosentan, Ambrisentan und Macitentan), die je nach Schweregrad der Erkrankung miteinander kombiniert werden. Mit Riociguat steht nun ein neuer Kombinationspartner zur Verfügung. Für Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) ist Riociguat die erste medikamentöse Therapieoption.

Besonderheiten

Bei der Lagerung von Adempas sind keine besonderen Bedingungen zu berücksichtigen.

Adempas ist verschreibungspflichtig.

Formeln

Riociguat

Riociguat

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Riociguat.wrl

Weitere Hinweise

Riociguat ist der Schwangerschaft kontraindiziert. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität und Plazentagängigkeit gezeigt. Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen.


Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Adempas eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.


Adempas soll in der Stillzeit nicht angewendet werden. Tierversuche weisen darauf hin, dass Riociguat in die Muttermilch übergeht. Schwerwiegende Nebenwirkungen für den Säugling können nicht ausgeschlossen werden.


Packshot

Letzte Aktualisierung: 10.08.2016