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ARZNEISTOFFE

Denosumab|Prolia®|68|2010

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STOFFGRUPPE
68 Osteoporosemittel/Calcium-/Knochenstoffwechselregulatoren
WIRKSTOFF
Denosumab
FERTIGARZNEIMITTEL
Prolia®
HERSTELLER

Amgen/GSK

MARKTEINFÜHRUNG (D)
07/2010
DARREICHUNGSFORM

60 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze

Indikationen

Prolia ist zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie zur Behandlung des Knochenschwunds bei Männern mit Prostatakrebs, die eine Androgenentzugstherapie (Hormonablation) bekommen.

 

Mittlerweile ist noch ein anderes Anwendungsgebiet des Antikörpers hinzugekommen. Das Denosumab-haltige Präparat Xgeva® 120 mg Injektionslösung (Amgen) ist zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren zugelassen.

Wirkmechanismus

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an das Protein RANK-Ligand (RANKL) bindet (siehe Hintergrundinformationen). Dies hindert RANKL daran, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten-Vorläuferzellen zu besetzen. Die Unterbrechung der Rezeptor-Ligand-Interaktion hemmt die Differenzierung und Reifung von Osteoklasten aus den Vorläuferzellen und stört Funktion und Überleben dieser knochenabbauenden Zellen. In der Folge nimmt die Knochenresorption deutlich ab.

 

Die Effekte von Denosumab sind reversibel. Dies konnten Forscher anhand der Serumkonzentration von CTX, einem Marker der Knochenresorption, nachweisen. In Studien sanken die CTX-Spiegel innerhalb von drei Tagen nach der Injektion um etwa 85 Prozent und blieben für sechs Monate auf reduziertem, aber wieder ansteigendem Level. Folgte keine Injektion mehr, erreichten die CTX-Serumwerte innerhalb von neun Monaten wieder ihr Ausgangsniveau.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Fertigspritze Prolia mit 60 mg Denosumab alle sechs Monate; die Gabe erfolgt als subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder in den Oberarm. Zusätzlich müssen die Patienten ausreichende Mengen Vitamin D und Calcium zu sich nehmen.

Nebenwirkungen

Laut Prolia-Fachinformation waren Infektionen der Harnwege und der oberen Atemwege, Ischiassyndrom, Obstipation, Hautausschläge und Gliederschmerzen häufige Nebenwirkungen. Hautinfektionen, vor allem bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes, waren unter Placebo und Denosumab gleich selten, können aber schwer verlaufen. Der Apotheker sollte den Patienten darauf hinweisen, dass er bei Anzeichen einer Hautinfektion sofort zum Arzt gehen sollte.

 

Osteonekrosen im Kiefer, eine bei Bisphosphonaten gefürchtete Komplikation, waren selten und traten meist bei Tumorpatienten auf. Eine Zahnuntersuchung vor Therapiebeginn sowie eine dauerhaft gute Mundhygiene können das Risiko dieser schweren Nebenwirkung begrenzen. In einer Studie mit Krebspatienten wurden vermehrt Katarakte in der Denosumab-Gruppe beobachtet. Neutralisierende Antikörper gegen Denosumab wurden nicht nachgewiesen, was bei einem vollhumanen Antikörper gut nachvollziehbar ist.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Denosumab wurde umfangreich geprüft. In einer dreijährigen Studie mit mehr als 7800 postmenopausalen Frauen senkte das Verum das Risiko eines Wirbelkörperbruchs signifikant stärker als Placebo. Die relative Risikoreduktion lag bei 68  Prozent; absolut sank das Risiko von 7,2 auf 2,3 Prozent. Knochenbrüche an der Hüfte erlitten 1,2 Prozent der Frauen in der Placebogruppe und 0,7 Prozent in der Ve-rumgruppe (relative Reduktion um 40 Prozent). Wichtig für die Frauen ist, dass auch Brüche an anderen Knochen signifikant seltener waren. Bei der Bewertung der Ergebnisse ist zu berücksichtigen, dass zu Studienbeginn nur ein Viertel der Frauen bereits eine Wirbelkörperfraktur hatte. Alle erhielten zusätzlich mindestens 1000 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D.

 

Der Antikörper verbessert auch die Knochenmineraldichte, was mehrere Studien zeigten. Nach einem, zwei und drei Jahren war eine höhere Knochendichte an Lendenwirbelsäule, Hüfte und Schenkelhals sowie anderen Skelett-Messpunkten nachweisbar (im Vergleich zur Placebogabe). In Verlängerungsstudien blieb der Nutzen über vier und sechs Jahre erhalten. Eine erhöhte Knochenmineraldichte und ein reduziertes Risiko für Wirbelkörperbrüche wurden in einer dreijährigen Studie ebenfalls für Männer mit Prostatakarzinom nachgewiesen.

 

Denosumab 60 mg subkutan alle sechs Monate konnte sich auch im direkten Vergleich mit Alendronat (einmal wöchentlich 70 mg peroral) behaupten. In zwei einjährigen Studien mit knapp 1700 Frauen nach den Wechseljahren erhöhte das neue Medikament die Knochendichte stärker als das Bisphosphonat. Die histologische Untersuchung (bei 62 Frauen) zeigte eine normale Architektur und Qualität des Knochens.

Hintergrundinfos

Teilnehmer am RANK-Ligand-Signalweg sind

  1. RANK: Receptor Activator of Nuclear Factor κB; Rezeptorprotein auf der Zelloberfläche von Prä-Osteoklasten und Osteoklasten.
  2. RANK-Ligand: Protein, das von Osteoblasten sezerniert wird und an RANK bindet. Diese Bindung ist für die Entwicklung der Vorläuferzellen zu Osteoklasten sowie für die Aktivierung und Lebensdauer der reifen Osteoklasten essenziell.
  3. OPG (Osteoprotegerin): Dieses Protein wird ebenfalls von Osteoblasten sezerniert und agiert als löslicher RANK-Ligand-Rezeptor. OPG konkurriert mit RANK um RANK-Ligand und hemmt auf diese Weise die Osteoklastenaktivität.

Besonderheiten

Prolia ist im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt (Umkarton) zu lagern. Das Arzneimittel darf nicht einfrieren.
Prolia ist verschreibungspflichtig.
Beide Angaben gelten auch für das zweite Arzneimittel mit diesem Wirkstoff, Xgeva.

Weitere Hinweise

Die Anwendung von Prolia während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Letzte Aktualisierung: 30.06.2015