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Umweltschutz

Arzneistoffe im Abwasser

Die Themen nachhaltiger Umgang mit Ressourcen und Umweltschutz sind aktueller denn je. Arzneimittelrückstände in der Umwelt beeinflussen ganze ­Ökosysteme und eine Risikoabschätzung ist nur bedingt möglich. Ein (umwelt-)bewusster Umgang mit Arzneimitteln ist besonders wichtig, um den Eintrag von Wirkstoffen in die Natur zu minimieren.
Michael Müller
Karina Witte
01.12.2019
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Schon seit vielen Jahren ist bekannt, dass Arzneistoffe auch auf die Umwelt Auswirkungen haben. Prominente Beispiele sind Ethinylestradiol, Diclofenac und Antibiotika. Rückstände von Ethinylestradiol in Gewässern führen zur Verweiblichung von Fischen und Dic­lofenac hat in Südostasien beinahe zum Aussterben von drei Geierarten geführt, die die Kadaver von mit dem Antiphlogistikum behandelten Rindern gefressen haben. Antibiotika in der Umwelt ­fördern die Resistenz­bildung von Bakterien. Aus diesen ­Problemfällen ­erwuchsen wichtige Fragen: Welche Arzneistoffe und Abbauprodukte ­kommen in der Umwelt vor und wie lässt sich das Risiko abschätzen? Wie können wir Pharmazie nachhaltiger gestalten, um negative Auswirkungen auf die kommenden Generationen zu verhindern?

Arzneimittelrückstände kommen in Deutschland und weltweit in nahezu allen Gewässern und vereinzelt auch im Trinkwasser in geringen Konzentrationen vor (Grafik). Bei den aktuellen Konzen­trationen sind akute Folgen für die menschliche Gesundheit in der ­Regel nicht zu erwarten. Jedoch sollte das Trinkwasser auch künftig sauber gehalten werden. Zudem ist nicht auszuschließen, dass sich Langzeitfolgen auch bei geringen Stoffkonzentrationen entwickeln und unerwartete Effekte durch Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Wirkstoffen entstehen.

Besonders aus Rücksicht auf vulnerable Personengruppen wie Kinder, Schwangere und chronisch Kranke ­sowie gegenüber anderen Organismen in der Umwelt gilt das Vorsorgeprinzip: Arzneimittelrückstände sollen minimiert oder möglichst ganz entfernt und verhindert werden.

Bei der Entwicklung von Arzneistoffen stehen die Aspekte Wirksamkeit und Stabilität im Vordergrund. Der Arzneistoff muss bis zur Anwendung am Pa­tienten lagerungsbeständig sein und den physiologischen Bedingungen wie Magensäure, Darmbakterien und ­Leberenzymen möglichst standhalten. Meist ist dies die Voraussetzung für eine Wirksamkeit und dient zudem der Vorhersage von konstanten Konzentrationsspiegeln im Körper.

Nach der renalen oder fäkalen Ausscheidung des Arzneistoffs in unveränderter oder metabolisierter Form aus dem Körper wird diese Stabilität gegenüber zahlreichen Bakterien und Enzymen oder pH-Schwankungen oft zum Problem. Viele Arzneistoffe wirken nicht spezifisch auf den menschlichen Organismus. So zeigen Studien, dass gewisse Psychopharmaka oder Hormone bei Fischen oder Fröschen Verhaltensänderungen auslösen.

Wie wird Abwasser gereinigt?

Die meisten Kläranlagen in Deutschland reinigen das Abwasser in einem dreistufigen Verfahren mit einer mechanischen, einer biologischen und ­einer chemischen Stufe. Diese sind ­primär auf den Rückhalt von Feststoffen, den Abbau der organischen Stoffe sowie die Elimination von Nährstoffen ausgelegt. Arzneistoffe werden aufgrund ihrer Eigenschaften bei diesen Verfahren teilweise gar nicht oder unzureichend entfernt, was das Abwasser zu einem Haupteintragspfad von Arzneistoffen in die aquatische Umwelt macht (1) (Grafik).

Vielerorts laufen Studien und Untersuchungen, um eine ergänzende vierte Reinigungsstufe zu etablieren, die eine bessere Elimination von Arzneistoffen in Kläranlagen ermöglicht (2). So sind Adsorptionsverfahren, zum Beispiel mithilfe von Aktivkohle oder Schlamm, verschiedene Filtrationsverfahren, zum Beispiel Ultra- oder Membranfiltration, oder oxidative Verfahren, zum Beispiel mit Ozon, Wasserstoffperoxid, UV-Strahlen oder nichtthermischem Plasma, in Kläranlagen mit stark belastetem Abwasser bereits etabliert oder werden weitergehend getestet (3-5).

Allerdings kann kein Verfahren die ganze Bandbreite an Arzneistoffen abbauen. Vielmehr eignet sich jedes einzelne nur für bestimmte Stoffe. Daher favorisieren Experten zusätzlich eine Kombination aus zwei Reinigungsmethoden. Außerdem sind die Zusatz­verfahren teuer und benötigen viel Energie und Ressourcen (1, 6, 7).

Es bestehen weitere Probleme: Die Abwasseranalytik auf Arzneimittelrückstände findet nicht einheitlich und flächendeckend statt. Die Probenentnahme ist nur bedingt standardisiert und finden kann man nur, wonach man sucht. Zudem entstehen – neben der Bandbreite an Arzneistoffen und deren Metaboliten – besonders bei oxidativer Aufreinigung zahlreiche Abbauprodukte in der Kläranlage. Diese werden meist nicht näher charakterisiert und in der Analytik von Arzneimittelrückständen im Abwasser nicht erfasst. Ihre umweltrelevanten Eigenschaften und Toxizität können häufig nicht bewertet werden (4), was die Interpreta­tion von Analysedaten erschwert oder unmöglich macht.

Auswirkungen von Arzneistoffen

Die europäische Kommission verfolgt das Vorkommen bestimmter Substanzen in Gewässern, von denen schädliche Effekte auf die Umwelt erwartet werden. Aktuell befinden sich auf der Beobachtungsliste (Watchlist) neben Ethinylestradiol, Estron und Estradiol unter anderem fünf Antibiotika: Amoxicillin, Ciprofloxacin, Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin. Eine vermehrte Freisetzung von Antibiotika in die Umwelt fördert ein vermehrtes Auftreten von Resistenzen gegen diese Antibiotika (8, 9).

Es reicht aber nicht, sich auf die Substanzen dieser Liste zu konzentrieren. Um die langfristigen Auswirkungen einzelner Arzneistoffe auf ganze Ökosysteme besser abschätzen zu können, werden in Studien isolierte Organismen oder spezifische Räuber-Beute-Beziehungen in An- oder Abwesenheit einzelner Arzneistoffe oder spezifischer Kombinationen betrachtet. Untersucht werden morphologische Veränderungen, Effekte auf das Futtersuchverhalten einzelner Organismen, die Fitness einer Beute oder eines Räubers oder das Fluchtverhalten und Räuber-Vermeidungsverhalten eines Beutetiers.

Antidepressiva: Fische ändern ihr Verhalten

Zu den umweltrelevanten Arznei­stoffen gehören beispielsweise Anti­depressiva. Die meisten beeinflussen im Gehirn die chemische Signalübertragung der biogenen Neurotrans­mitter Dop­amin, Noradrenalin und Serotonin am synaptischen Spalt. Viele hemmen die Wiederaufnahme der Transmitter, zum Beispiel SSRI (selek­tive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), SNRI (selektive Serotonin-No­r­adrenalin-Wiederaufnahmehemmer) oder trizyklische Antidepressiva, be­ziehungsweise deren Abbau durch Monoaminoxidasehemmer.

Studien konnten zeigen, dass Anti­depressiva auch bei anderen Lebe­wesen vielseitige Effekte hervorrufen können und dies häufig schon in sehr geringen Konzentrationen. Wasser­lebewesen sind ihr Leben lang Arzneistoffrückständen ausgesetzt und akkumulieren diese teilweise.

Bereits Fluoxetin-Konzentrationen von 100 ng/L (entspricht 0,0001 mg/L) konnten die Schwimmgeschwindigkeit und das Schwimmverhalten bei manchen Wirbellosen beeinflussen. Bei ­jungen Tintenfischen (Sepia officinalis) reichten bereits Konzentrationen von 1 ng/L (0,000001 mg/L), um das Tarnverhalten zu beeinflussen. Beispielsweise bewegten sie sich beim Verstecken im Sand häufiger, was sie zu einer besser erkennbaren Beute für einen Räuber machen könnte.

Venlafaxin kann beim Östlichen Mos­kitofisch (Gambusia holbrooki) die ­circadiane Rhythmik beeinflussen. Trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin, Nortriptylin und Clomipramin ­erhöhten bei Karpfen (Cyprinus carpio) nach Langzeitexposition die Sterblichkeit und die Häufigkeit von morphologischen Anomalien an Organen oder Körpergröße (10, 11).

Metformin: endokrin wirksam bei Fischen

Ein Arzneistoff, der zunehmend in bedeutenden Konzentrationen in Gewässern detektiert wird, ist Metformin. Das Antidiabetikum gehört zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln. Mit zunehmendem Verbrauch steigt auch die Menge im Abwasser: zum einen der Anteil, der nach Resorption hauptsächlich renal unverändert eliminiert wird, und zum anderen der Anteil, der im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert und fäkal ausgeschieden wird (orale Bioverfügbarkeit 50 bis 60 Prozent).

In der Kläranlage wird Metformin teilweise von aeroben Bakterien zu ­Guanylharnstoff abgebaut. Beide Sub­stanzen, Metformin und Guanylharnstoff, können in Deutschland in vielen Oberflächengewässern und in geringen Konzentrationen auch schon im Trinkwasser nachgewiesen werden (12).

Neben der Hemmung der Glucagon-induzierten hepatischen Glucoseproduktion (13) wurden in Studien zunehmend auch Wirkungen auf hormoneller Ebene bei Fischen und Säugetieren nachgewiesen. Nach einem Jahr Inkubation mit Metformin in umweltrelevanten Konzentrationen wurden im Hoden der Amerikanischen Dickkopf­elritze (Pimephales promelas) erhöhte Transkriptionsraten für Gene zur endokrinen Regulation und zum Steroidmetabolismus gefunden. Außerdem wurden eine verstärkte Entwicklung von Intersexualität bei Männchen, eine kleinere Körpergröße der Männchen und eine verringerte Fruchtbarkeit der Fische nachgewiesen (14).

Da Metformin off-label auch beim polyzystischen Ovarsyndrom der Frau eingesetzt wird, sind weitere Unter­suchungen zum Wirkmechanismus nötig, um dessen Wirkung als endokriner Disruptor nachzuvollziehen. Erkenntnisse über den Einfluss von Metformin auf das Epigenom und damit auf die ­Genexpression könnten hierbei neue Hinweise geben (15).

Arzneistoffe, die direkte Auswirkungen auf den Menschen haben, wenn sie in die Umwelt gelangen, sind Antibiotika. In der Umwelt fördern Antibiotika die Resistenzbildung von Bakterien. Außerdem können sie das Wachstum von Pflanzen, Plankton, Grünalgen und Cyanobakterien hemmen. Infektionen mit Antibiotika-resistenten Bakterien sind heute eines der größten Gesundheitsprobleme für den Menschen. Geforscht wird beispielsweise daran, die Struktur von Fluorchinolonen so zu gestalten, dass sie im Klärwerk und in der Natur besser abgebaut werden können (16).

Hohe ökologische Komplexität

In Studien werden in der Regel isolierte Organismen oder einzelne Fressbeziehungen betrachtet. In der Natur finden sich aber keine linearen Nahrungsketten, keine isolierten Beziehungen von zwei Organismen und keine einzeln vorliegenden Arzneistoffe. Vielmehr geht es um ganze Nahrungsnetze und eine Mischung vieler Arzneistoffe und Metaboliten in scheinbar geringen Konzentrationen, die in ihrer Kombi­nation möglicherweise stärkere oder ganz neue Wirkungen entfalten.

Beispielsweise konnten mehrere Steroide im Wasser auch in Konzentrationen, die im Einzelnen nur geringen oder keinen Effekt zeigten, in Kombination die Eiproduktion bei Fischen deutlich stärker hemmen (17). Hier stößt die Forschung an ihre Grenzen. Um die Auswirkungen von Arzneimittelrückständen valide vorhersagen zu können, müssten wegen der Komplexität der Ökosysteme möglichst alle Arzneistoffe, Metaboliten und Abbauprodukte in möglichst vielen Organismen und Kombinationen getestet werden. Da etwa die Hälfte aller zugelassenen ­Humanarzneistoffe in Deutschland vom Umweltbundesamt als umwelt­relevant eingestuft wird (3), ist dies ­unmöglich.

Prävention als Teil der Lösung

Ein wichtiger Beitrag zum Wasserschutz ist die Verhinderung von Verschmutzung. Dazu müssen das Problembewusstsein der Menschen gefördert und der Wille zum nachhaltigen Handeln gestärkt werden. Ein Beispiel ist die korrekte Entsorgung von verfallenen oder nicht genutzten Medikamenten (Kasten), denn die inkorrekte Entsorgung über die Toilette verschärft das Problem. Und eine vermehrte Einnahme von Arzneimitteln fördert die Mengen, die ins Abwasser gelangen.

Mögliche Ansätze zur Vermeidung von Arzneimittelrückständen sind:

  • Prävention von Krankheiten: gesunde Ernährung, Bewegung, Reduktion von Stress, geeignete Hygiene, Impfungen;
  • Einnahme von Arzneistoffen nur nach Bedarf und Empfehlung des Arztes oder Apothekers; Vermeidung von Neben- und Wechselwirkungen, die Folgemedikationen auslösen können;
  • Information der Bevölkerung zu Umweltfragen (Apotheker, Arzt);
  • Vermeidung von Arzneimittelab­fällen durch genaue Diagnose und Therapie sowie passende Packungsgrößen;
  • Verbesserung der Adhärenz der Pa­tienten durch gute Aufklärung und Betreuung;
  • fachgemäße Entsorgung von abgelaufenen oder ungenutzten Arzneimitteln (18) sowie
  • Design für vollständige Mineralisa­tion in der Umwelt (Benign by Design).

Verantwortung der Universitäten

Heute ist es grundsätzlich möglich, die Struktur von Arzneistoffen nach dem Konzept »Benign by Design« so zu gestalten, dass diese in der Umwelt gut abgebaut werden können (19). Hierbei ist es wichtig, Forschung und Entwicklung nachhaltig auszurichten, um bewusst umweltverträglichere Arzneistoffe auf den Markt zu bringen.

Ein Beispiel sind fluorierte Arzneistoffe und deren Alternativen. Fluorierte und besonders perfluorierte Sub­stanzen kommen als Naturstoffe kaum vor und werden in Kläranlagen und durch Mikroorganismen häufig nur schlecht abgebaut. Dennoch sind etwa 25 Prozent aller Arzneistoffe fluoriert, obwohl es in jeder Substanzklasse ­Alternativen gäbe (20). Als Beispiel: ­Sitagliptin ist ein mehrfach fluoriertes Gliptin, während Vida- und Saxagliptin ohne Fluoratom auskommen.

Den Universitäten kommt in der Lehre eine große Bedeutung zu, um Studierende frühzeitig zu sensibili­sieren. Die Risikobewertung von Arzneistoffen und deren Verbleib nach ­Verlassen des Körpers in der Umwelt wurden bisher vorrangig von Umweltchemikern und Ökotoxikologen gelehrt. Solche Aspekte sollten grundsätzlich auch in Vorlesungen im ­Pharmazie- und ­Medizinstudium behandelt werden.

Erste Ansätze in der Pharmazie gibt es beispielsweise an den Universitäten Freiburg und Kiel. In Kiel wird ein Forschungsprojekt zur Entsorgung von ­Altarzneimitteln ausgeführt. In Freiburg wird in der Hauptvorlesung neben den chemischen Aspekten und der Synthese einzelner Arzneistoffe auch deren Abbaubarkeit in der Umwelt betrachtet. Außerdem ermöglichen freiwillige Veranstaltungen, zum Beispiel Workshops, den Studierenden eine Auseinandersetzung mit dem Thema.

Ein Pilotprojekt, das auf sehr positive Resonanz bei den Studierenden stieß, gab es im Winter 2018 an der Universität Freiburg in Kooperation mit dem In­stitut für sozial-ökologische Forschung (ISOE, Frankfurt a.M.), der Universität Lüneburg und dem Öko-Institut Freiburg, unterstützt vom Umweltbundesamt (www.isoe.de/nc/forschung/projekte/). Hierbei lernten Studierende zwei Tage vormittags in Kurzvorträgen die verschiedenen Einfuhrwege von Arzneistoffen in die Natur, deren Vorkommen und Relevanz kennen. Nachmittags setzten sie sich in Kleingruppen aktiv mit Einfluss- und Handlungsmöglichkeiten von Apothekern auseinander: in der Offizin und entlang der gesamten Entwicklungskette eines Arzneimittels, von der Forschung über Zulassung, Vermarktung bis hin zur Anwendung und Entsorgung.

Die europäische Kommission hat Anfang 2019 einen Strategieleitfaden zur Reduktion von Arzneimittelrückständen in der Umwelt veröffentlicht, in dem sie wichtige Handlungsfelder herausstellt. Langfristig sollen die Aufklärung und Ausbildung verbessert und eine umsichtige Anwendung von Arzneistoffen gefördert werden (21). Weitere Ziele sind, die Risikobewertung und Überwachungsdatenerhebung zu verbessern und bewusst Anreize für eine umweltfreundlichere Gestaltung von Arzneistoffen, für die Reduktion der Emissionen aus der Herstellung und des entstehenden Abfalls sowie eine verbesserte Abwasseraufbereitung zu setzen.

Bisher sollten die Unternehmen vor der Zulassung neuer Arzneimittel durch die EMA Daten zur Risikobewertung sammeln. Diese Daten werden aber weder veröffentlicht noch fließen sie bisher entscheidend in die Zulassung eines Humanarzneimittels ein. Es bleibt abzuwarten, welche konkreten politischen Handlungen dem Strategie­leitfaden folgen.

Nachhaltige Pharmazie

Es gibt bereits seit einigen Jahren die Konzepte der »grünen Chemie« und »nachhaltigen Chemie« (22). Ziele sind unter anderem, bewusst gefährliche Chemikalien und deren Eintrag in die Umwelt zu vermeiden, ressourcenschonend zu produzieren und langlebige Produkte herzustellen. Diese Prin­zipien können in ein Konzept einer nachhaltigen Pharmazie übernommen und erweitert werden, doch reichen sie nicht aus.

Das Leitbild einer nachhaltigen Pharmazie ist es, eine langfristig hohe Lebensqualität künftiger Generationen zu ermöglichen. Hierfür müssen Aspekte der Umwelt und der Therapiesicherheit entlang des gesamten Lebenswegs ­eines Arzneistoffs einbezogen werden. Ziel ist es, alle Schritte von der Rohstoffgewinnung zur Produktion bis zur Entsorgung eines Arzneistoffs möglichst umwelt- und ressourcenschonend zu gestalten und Alternativen zur Arzneimitteltherapie zu fördern. Die pharmazeutische Forschung und Entwicklung können sich umweltbewusst ausrichten. Eine präventive Ausrichtung im Gesundheitssystem, rechtliche und finanzielle Förderung nachhaltiger Entwicklung, gute Aufklärung der Bevölkerung, (umwelt-)bewusste Verschreibung und Einnahme von Arzneimitteln gehören zur nachhaltigen Pharmazie.

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