Inclisiran|Leqvio^®|58|2021

Leqvio® ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer, heterozygot familiärer und nicht-familiärer Hypercholesterolämie oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu einer diätetischen Therapie. Es wird kombiniert mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierten Statin-Dosis die Zielwerte für LDL-Cholsterol (LDL-C) nicht erreichen. Bei Intoleranz oder Kontraindikationen gegen ein Statin kann Leqvio auch allein oder kombiniert mit anderen lipidsenkenden Therapien eingesetzt werden.

Inclisiran besteht aus einer doppelsträngigen siRNA (Oligonukleotid), die chemisch an mehreren Stellen modifiziert ist. Zudem sind drei N-Acetylgalactosamin-Zuckereinheiten (triantennäres GalNAc) angefügt. Mit diesen terminalen Zuckerresten bindet der Wirkstoff selektiv an den Asialoglykoprotein-Rezeptor (ASGPR) auf Hepatozyten und wird in der Folge gezielt in die Leberzellen aufgenommen. Im Zellinneren verbindet sich Inclisiran mit der mRNA des PCSK9-Gens und verhindert damit, dass das Gen in das Protein PCSK9 (Proprotein-Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) übersetzt wird. Diesen Mechanismus nennt man RNA-Interferenz. In der Folge entsteht weniger PCSK9-Protein.

Inclisiran greift in die gleiche Signalkaskade ein wie die 2015 eingeführten monoklonalen Antikörper Alirocumab (Praluent®, Sanofi/Regeneron) und Evolocumab (Repatha®, Amgen). Diese blockieren die Wirkung des extrazellulären PCSK9-Proteins. PCSK9 ist ein wichtiger Regulator der LDL-Rezeptordichte auf der Oberfläche von Hepatozyten. Es bindet wie LDL-C an LDL-Rezeptoren und wird als Komplex in die hepatische Zelle aufgenommen. Allerdings werden die PCSK9-Rezeptor-Komplexe intrazellulär vollständig abgebaut, sodass weniger LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche zur Verfügung stehen, die LDL-C aus dem Blut aufnehmen könnten. In der Folge steigt der LDL-Serumspiegel.

Blockiert man nun die Neusynthese von PCSK9 mit Inclisiran oder dessen Wirkung mit einem monoklonalen Antikörper, steigt die Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten an und der LDL-Spiegel im Blut sinkt. Fazit: Sowohl das siRNA-Therapeutikum als auch die Antikörper Evolocumab und Alirocumab wirken als PCSK9-Inhibitoren. Beides zu kombinieren, ist also nicht sinnvoll.

Der Effekt von Inclisiran ist durchschlagend: Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 284 mg sank das LDL-C innerhalb von 14 Tagen. Eine mittlere Senkung um 49 bis 51 Prozent wurde 30 bis 60 Tage nach Injektion beobachtet; dieser Effekt hielt über ein halbes Jahr an.

Die empfohlene Dosis beträgt 284 mg Inclisiran als subkutane Injektion zu Behandlungsbeginn, nach drei Monaten und danach alle sechs Monate. Gespritzt wird in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel. Die Applikation soll medizinisches Fachpersonal vornehmen; es ist keine Selbstanwendung vorgesehen. Wurde eine Dosis um weniger als drei Monate versäumt, sollte das Medikament verabreicht und die Behandlung nach dem ursprünglichen Zeitplan fortgesetzt werden. Ist das Säumnisintervall länger, sollte man einen neuen Behandlungsplan beginnen: eine Dosis zu Beginn, nach drei und dann nach sechs Monaten.

Bei älteren Patienten sowie bei Leber- und Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig. Bei schweren Funktionsstörungen ist jedoch Vorsicht geboten.

Da Inclisiran nicht mit gängigen Wirkstofftransportern oder CYP-Enzymen interagiert, entstehen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen. Ebenso sind keine relevanten Wechselwirkungen mit Statinen wie Atorvastatin oder Rosuvastatin zu erwarten.

Die einzigen mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (8,2 Prozent), die meist leicht bis mäßig ausgeprägt waren. Es gab keine klinisch relevanten Störungen der Leber- und Nierenfunktion und keine muskulären Nebenwirkungen (wie bei Statinen möglich).

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in drei doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studien (ORION-9, -10 und -11) über jeweils 18 Monate geprüft. Eingeschlossen waren insgesamt 3660 Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD), mit sogenannten ASCVD-Risikoäquivalenten wie Diabetes Typ 2, familiäre Hypercholesterolämie (FH) oder hohes Zehn-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis sowie mit heterozygoter FH. Die Patienten nahmen eine maximal tolerierte Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien wie Ezetimib ein oder waren Statin-intolerant. Sie erhielten subkutan 284 mg Inclisiran oder Placebo an den Tagen 1, 90, 270 und 450 und wurden bis Tag 540 nachbeobachtet. Insgesamt erhielten 1833 Patienten das Verum.

In der gepoolten Analyse wurde mit Inclisiran an Tag 90 eine LDL-C-Senkung um 50 bis 55 Prozent erreicht und während der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die maximale Senkung wurde nach einer zweiten Gabe an Tag 150 gemessen. Am Tag 510 wurde das LDL-C-Ziel von unter 1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 82 bis 84 Prozent der ASCVD-Patienten unter Inclisiran und 16 bis 18 Prozent der Patienten unter Placebo erreicht (Daten aus ORION-10 und -11). In der ORION-9-Studie mit 482 FH-Patienten erreichten weniger Teilnehmer das Therapieziel.

Da Höhe und Dauer des LDL-C-Spiegels entscheidend sind für das kardiovaskuläre Risiko, erwartet man sich von der anhaltend starken LDL-Senkung positive Effekte. Nachgewiesen ist die Wirkung von Inclisiran auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bisher aber nicht. Ergebnisse soll die kardiovaskuläre Outcome-Studie ORION-4 mit etwa 15.000 Patienten liefern. Erste Auswertungen werden für Dezember 2024 erwartet.

Inclisiran wurde mit dem PZ-Innovationspreis ausgezeichnet.

Bei der Lagerung von Leqvio sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.

Leqvio ist verschreibungspflichtig.

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 29.04.2021 (primäre Hypercholesterolämie und gemischte Dyslipidämie)

Bisher gibt es keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inclisiran bei Schwangeren. Daher sollte der Lipidsenker in der Schwangerschaft vermieden werden. Auch in der Stillzeit ist Vorsicht angebracht, denn laut Tierstudien geht der Wirkstoff in die Muttermilch über.

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