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Leitlinie aktualisiert

Welche Medikamente sind bei Covid-19 empfehlenswert?

Mediziner haben die Leitlinie »Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit Covid-19« aktualisiert und auf einen höheren Evidenzgrad gehoben. Bewertet wurden auch Tocilizumab, Bamlanivimab, Ivermectin, Azithromycin und Vitamin D3 sowie die Antikoagulation.
Daniela Hüttemann
24.02.2021  12:30 Uhr

Täglich erscheinen neue Studiendaten zu den unterschiedlichsten Fragestellungen rund um Covid-19. Ein Bündnis 14 medizinischer Fachgesellschaften hat nun fächerübergreifend die Erkenntnisse zur stationären Therapie von Patienten mit Covid-19 erneut systematisch durchforstet und bewertet. Dadurch steigt die entsprechende Leitlinie vom Status S2k zum höchsten Status S3 auf. Die umfassende Aktualisierung wurde am Dienstag veröffentlicht und ist auf der Website der AWMF einsehbar.

»Die aktualisierte Leitlinie umfasst Empfehlungen über den gesamten Verlauf der stationären Behandlung von Covid-19 – von der Aufnahme und Diagnostik über die Therapie bis hin zum weiteren Krankheitsverlauf«, erklärt dazu die Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI), eine der drei federführenden Fachgesellschaften. »Es herrscht viel Unsicherheit bei Patienten und Ärzten angesichts der vielen Forschungsergebnisse in unterschiedlicher Qualität«, hatte am Donnerstag Professor Dr. Stefan Kluge, Direktor der Klinik für Intensivmedizin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) und Koordinator der Leitlinie, bei einer Pressekonferenz des UKE gesagt. Die aktualisierte Leitlinie soll nun Ärzten bei der Frage helfen: Wo ist ein wirklicher Benefit für Covid-19-Patienten im Krankenhaus?

Neben der medikamentösen Therapie geht es in der Leitlinie auch um die korrekte Diagnostik und Einstufung, regelmäßige Testungen von allen Krankenhauspatienten vor und während des Aufenthalts sowie des Personals, eine prophylaktische Blutverdünnung oder wann und wie eine Sauerstoffzufuhr zu erfolgen hat.

Klare Empfehlung für Heparinisierung

Ganz klar gibt es eine Empfehlung für eine standarddosierte Thromboembolie-Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin für alle hospitalisierten Covid-19-Patienten, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Alternativ zu Heparin kann Fondaparinux eingesetzt werden. Bei zusätzlichen Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie (VTE) wie deutlicher Adipositas oder intensivmedizinischer Behandlung sowie bei niedrigem Blutungsrisiko empfiehlt die Leitlinie eine intensivierte Thromboembolie-Prophylaxe, zum Beispiel mit der halbtherapeutischen Dosis eines niedermolekularen Heparins. Eine therapeutische Antikoagulation soll in der Regel nur bei einer gesicherte VTE oder bei extrakorporaler Membran-Oxygenierung (ECMO) erfolgen.

Und auch neue Obduktionsdaten aus Hamburg geben einen Hinweis auf den großen Nutzen dieser Maßnahme: Dort wurden alle mit einer SARS-CoV-2-Infektion verstorbenen Hamburger obduziert. Während in der ersten Corona-Welle bei 33 Prozent der Verstorbenen Lungenembolien festgestellt wurden (und bei 57 Prozent tiefe Beinvenenthrombosen), reduzierte sich die Rate in der zweiten Welle, als die Heparinisierung schon Standard war, auf ein Viertel, berichtete das UKE vergangene Woche. Zudem verlängert sich die Überlebenszeit.

Erst vor Kurzem hatte eine US-Studie gezeigt, dass die prophylaktische Gabe von Heparin oder Enoxaparin bei hospitalisierten Covid-19-Patienten das Sterberisiko um 34 Prozent verringern kann. Die Studienautoren empfehlen, möglichst rasch zu antikoagulieren. Leitlinienkoordinator Kluge wies aber auch darauf hin, dass man bei Intensivpatienten die Heparin-Gabe nicht übersteuern dürfe. 

Zudem sagte Kluge bei der UKE-Pressekonferenz, dass Ärzte auch im ambulanten Bereich eine Heparinisierung ihrer Patienten bei Covid-19 in Erwägung ziehen könnten, zum Beispiel bei immobilen Patienten oder solchen mit Risikofaktoren.

Medikamentöse Optionen bleiben übersichtlich

Laut Leitlinie muss etwa jeder zehnte Covid-19-Patient stationär behandelt werden. Bei akuter hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz mit Dyspnoe und hoher Atemfrequenz (> 30/Min) sei in der Regel die Aufnahme auf die Intensivstation nötig. Bei diesen Patienten kommen mittlerweile verschiedene Arzneimittel zum Einsatz. 

»Die medikamentöse Therapie von Covid-19-Patienten nimmt in der aktualisierten Leitlinien-Fassung einen besonderen Stellenwert ein«, konstatiert die DIVI. Es gebe neue Empfehlungen zu zahlreichen Medikamenten. Aber: »Eine klinische Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie bei moderater bis schwerer Covid-19-Erkrankung hospitalisierter Patienten ist weiterhin mit ausreichender Sicherheit nur für Dexamethason nachgewiesen«, so Privatdozent Dr. Christoph Spinner, Vertreter der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie, der den neuesten Stand zu Erkrankung und Therapie ausführlich beim Pharmacon@home im Januar vorgestellt hatte.

Andere Medikamente, sowohl mit antiviraler Wirksamkeit wie auch immunmodulatorische Therapien, können laut Autoren derzeit außerhalb klinischer Studien und entsprechend qualifizierter klinischer Einrichtungen aufgrund bisher noch fehlender Evidenz nicht regelhaft zum Einsatz empfohlen werden. Dazu zählen neben Remdesivir auch der IL-6-Antikörper Tocilizumab sowie die therapeutischen Antikörper gegen das virale Spike-Protein wie Bamlanivimab, aber auch das Antibiotikum Azithromycin und das Antiparasitikum Ivermectin sowie Vitamin D.

»Es sind mehr als 400 verschiedene Arzneimittel gegen Covid-19 in der Erprobung«, hatte Kluge am Donnerstag berichtet und zur Vorsicht bei vorab veröffentlichten Daten gemahnt. Zurzeit können man nur die für Covid-19 in Deutschland zugelassenen Medikamente empfehlen. Neben der Evidenz müsse man auch immer die möglichen Nebenwirkungen sowie Kosten und Verfügbarkeit im Auge haben. Immer sei der Patient über die Nutzen und Risiken und auch die Unklarheiten aufzuklären.

Dexamethason ja, Remdesivir vielleicht

Ganz klar empfohlen wird die Gabe von Corticosteroiden bei Patienten mit schwerer oder kritischer Covid-19-Erkrankung, genauer gesagt soll hier Dexamethason verabreicht werden. Laut einer Metaanalyse auf Basis von fünf randomisierten klinischen Studien mit insgesamt 7527 hospitalisierten Patienten konnte gezeigt werden, dass Dexamethason das absolute Sterberisiko bis zum Tag 28 nach Behandlungsbeginn um 2,8 Prozent reduziert – je schwerer die Erkrankung, desto höher der Effekt. Die eindeutigste Evidenz liege für eine Tagesdosis von 6 mg Dexamethason vor. Es soll über zehn Tage gegeben werden.

Zu Remdesivir (Veklury®) heißt es weiterhin: »Bei hospitalisierten, nicht beatmeten Patienten mit Covid-19 Pneumonie und Sauerstoffbedarf kann weder eine Empfehlung für noch gegen eine Therapie mit Remdesivir abgegeben werden.« Der Nutzen sei unsicher – dem stehen hohe Therapiekosten gegenüber. Möglicherweise gibt es jedoch einen Nutzen für spezifische Subgruppen und/oder einzelne klinische Endpunkte, wie die Dauer bis zur Genesung. Da die Verträglichkeit als gut gilt, kann daher der Einsatz in Erwägung gezogen werden. Dann beträgt die Dosis 200 mg Remdesivir an Tag 1, gefolgt von 100 mg pro Tag für fünf Tage, bei unzureichendem Therapieeffekt für bis zu zehn Tage. Leber- und Nierenwerte sollten täglich überprüft werden.

Antikörper und Plasma: Noch zu wenig Evidenz

Sogenanntes Rekonvaleszentenplasma, also antikörperhaltiges Plasma von genesenen Covid-19-Patienten, soll nicht eingesetzt werden. Dies sei eine starke Empfehlung, auch auf Basis der begrenzten Ressourcen für Logistik der Spende und Verabreichung, Aufarbeitung, Lagerung, Distribution und auch der Kosten.

Von den synthetisch hergestellten therapeutischen Antikörpern wurde bislang nur Bamlanivimab bewertet. Auch hier empfiehlt die Leitlinie, den SARS-CoV-2-spezifischen monoklonalen Antikörper bei Patienten mit moderater bis schwerer Erkrankung im stationären Bereich nicht einzusetzen. Auch für Kombinationstherapien verschiedener therapeutischer Antikörper liege noch nicht ausreichend Evidenz aus Phase-III-Studien vor, wobei die Phase-II-Daten bei frühzeitiger Therapie mit Bamlanivimab plus Etesevimab sowie Casirivimab plus Imdevimab bei milder bis moderater Covid-19-Erkrankung und mindestens einem Risikofaktor für einen schweren Verlauf gut aussehen. Hier ist es für eine Empfehlung noch zu früh.

Keine Empfehlung für Tocilizumab, Azithromycin und Ivermectin

Auch für Tocilizumab reichte die Datenlage bis zum Zeitpunkt der Fertigstellung der neuen Leitlinienfassung nicht aus. Es wird noch nicht empfohlen, wobei vergangene Woche gute neue Daten publiziert worden sind, allerdings nur im Preprint, und demnächst noch weitere folgen könnten. »Aufgrund des in den bisher final publizierten Studien nicht nachweisbaren klinisch relevanten Nutzens bei gleichzeitig nicht nachweisbarem Schaden wurde eine schwache Empfehlung gegen den Einsatz dieser Substanz ausgesprochen«, heißt es in der Leitlinie. Auch Koordinator Kluge hatte am Donnerstag betont, man wolle die Veröffentlichung nach dem Peer-Review-Verfahren abwarten. Gegebenenfalls könnte dann eine Therapieempfehlung kommen.

Zu Beginn der Pandemie wurde auch das Antibiotikum Azithromycin eingesetzt, weil es in vitro auch antiviral wirkt. Nun spricht sich die Leitlinie klar dagegen aus, denn ein patientenrelevanter Nutzen konnte in klinischen Studien nicht gezeigt werden. 

Auch das antiparasitär wirkende Mittel Ivermectin wird derzeit als preisgünstige und breit verfügbare Therapieoption geprüft, denn der Arzneistoff hatte sich in vitro als antiviral wirksam gezeigt. Klinische Studien laufen zwar, aber: »Es existieren zahlreiche Studien in Preprint-Form (teilweise nur in Studienregistern veröffentlicht), die aufgrund des Mangels an klinisch relevanten Endpunkten (Einfluss auf Viruslast) und/oder aufgrund von methodologischen Mängeln (hohes Risiko auf Bias) keine Aussage über klinische Endpunkte erlauben«, heißt es in der Leitlinie

Zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung lagen lediglich die begutachteten Ergebnisse für eine einzige Studie mit nur 72 Patienten vor – zu wenig für eine Empfehlung, auch hinsichtlich des Nebenwirkungs- und Wechselwirkungspotenzials. Die Leitlinienautoren sprechen eine starke Empfehlung gegen die Verwendung von Ivermectin bei Covid-19-Patienten aus.

Keine Evidenz für Vitamin D

Gerade in letzter Zeit wurde auch wieder diskutiert, ob und wie sich eine Vitamin-D-Gabe auf das Risiko zu erkranken und für einen schweren Verlauf auswirkt. Zumindest als Therapie bei hospitalisierten Patienten wird es nicht empfohlen, denn auch hier gilt die Studienlage als mau. Erst vergangene Woche wurde eine Studie publiziert, die keinen Benefit einer hohen Vitamin-D3-Einzeldosis zeigte

Zudem ist unklar, ob ein vorher bestehender Vitamin-D-Mangel zu einer schwereren Erkrankung führt oder umgekehrt die Erkrankung zu einem schlechten Vitamin-D-Status. So heißt es in der Leitlinie: »Analog zu anderen Erkrankungen, insbesondere bei schwer verlaufenden Erkrankungen mit notwendiger intensivmedizinischer Versorgung gibt es Beobachtungen, dass bei Patienten mit Covid-19 relativ häufig eine erniedrigte Vitamin-D3-Serumkonzentration vorliegt, welche möglicherweise mit der Krankheitsschwere korreliert. Hieraus lässt sich weder ein Kausalzusammenhang ableiten, noch ist damit eine Therapie mit Vitamin D3 gerechtfertigt.«

In die Entscheidung seien neben der fehlenden Evidenzgrundlage auch die breite Verfügbarkeit bei niedrigen Kosten, das Vermeiden von Fehlanreizen zur Selbstmedikation und potenziell schädliche Wirkungen durch Überdosierung einbezogen worden. Aufgrund der fehlenden therapeutischen Konsequenz werde die regelhafte Kontrolle des Serumspiegels bei Covid-19 Patienten ebenfalls nicht empfohlen.

Die Leitlinienautoren verweisen zudem auf die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE), die derzeit keine pauschale Empfehlung für eine Vitamin-D-Supplementation zur Reduzierung des Risikos für eine SARS-CoV-2-Infektion oder der Schwere des Verlaufs einer Covid-19-Erkrankung abgibt. »Insbesondere bei Personen mit adäquatem Vitamin-D-Status ist bisher nicht nachgewiesen, dass eine Vitamin-D-Supplementation einen diesbezüglichen Zusatznutzen hat.«

Andere möglichen Therapeutika bezeichnen die Leitlinienautoren als experimentell. Hier liegen noch wenige oder enttäuschende Daten vor oder das Schadenspotenzial überwiegt den Nutzen, weshalb sie sich gegen ihren Einsatz außerhalb von Studien aussprechen. Das gilt unter anderem für Interferon ß-1 a/b, den IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra, Chloroquin und Hydroxychloroquin und Lopinavir/Ritonavir.

Wann wird künstlich beatmet?

»Eine mechanische Beatmung sollte nicht zu früh erfolgen«, erklärte Intensivmediziner Kluge. Sie sollte der letzte Schritt sein, auch da die Patienten dafür ins künstliche Koma versetzt werden müssen. Besser sei es, wenn eine Sauerstoffzufuhr nötig sei, es zuerst mit einer Sauerstoffmaske oder Nasensonde zu versuchen.

Laut Leitlinie ist das Ziel, eine Sauerstoffsättigung (SpO2) von mindestens 90 Prozent zu erreichen (bei COPD-Patienten über 88 Prozent) beziehungsweise ein Sauerstoffpartialdruck (PaO2) von über 55 mmHg. »Wir schlagen vor, bei Patienten mit Covid-19 und hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz (PaO2/FiO2 = 100-300 mmHg) unter kontinuierlichem Monitoring und ständiger Intubationsbereitschaft einen Therapieversuch mit High-Flow-Sauerstofftherapie (HFNC) oder CPAP/nicht-invasiver Beatmung durchzuführen«, so die Leitlinienautoren.

Bei schwer hypoxämischen Covid-19 Patienten sind aber auch die invasive Beatmung bei wiederholter Bauchlagerung wichtige Elemente der Behandlung.

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