Longevity-Forschung

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Was biologische Uhren wirklich verjüngt

Lassen sich die Effekte potenzieller Longevity-Interventionen messen, ohne jahrzehntelang auf Erkrankungen oder Todesfälle als klinische Endpunkte warten zu müssen? Dieser Frage gingen Forschende um Dr. Raghav Sehgal vom Department of Psychiatry der Yale University School of Medicine in New Haven, USA, nach. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie im Fachjournal »Nature Medicine«.

Dafür bauten die Forschenden die Datenbank »Translage« auf. Sie vereint 51 longitudinale Humanstudien mit insgesamt 3128 Blutproben vor und nach unterschiedlichen Interventionen. Alle Datensätze wurden nach einem einheitlichen Verfahren ausgewertet. Die Forschenden berechneten 16 etablierte epigenetische Uhren sowie 94 weitere DNA-Methylierungsmarker (DNAm). So konnten sie mehr als 110 DNAm-Biomarker parallel darauf untersuchen, ob und wie stark diese auf Interventionen reagieren. 

Für die Longevity-Forschung ist dabei nicht entscheidend, ob eine epigenetische Uhr Morbidität und Mortalität vorhersagt. Soll sie in Interventionsstudien als Surrogatendpunkt dienen, muss sie zuverlässig auf Maßnahmen ansprechen, die den Alterungsprozess beeinflussen. Genau diese Reaktionsfähigkeit stand im Zentrum der aktuellen Studie.

Die Forschenden untersuchten 51 Interventionen und teilten sie in vier Kategorien ein: pharmakologische Behandlungen, Lebensstilinterventionen einschließlich Ernährung und Bewegung, Nahrungsergänzungsmittel (NEM) sowie medizinische Verfahren wie hyperbare Sauerstofftherapie, Organtransplantationen oder Gentherapie.

Das Ergebnis fällt bemerkenswert deutlich aus: Nur pharmakologische und Lebensstilinterventionen führten über verschiedene epigenetische Uhren hinweg zu einer signifikanten Abnahme des epigenetischen Alters. Der mittlere Effekt der Arzneimittelinterventionen war dabei mehr als doppelt so groß wie jener der Lebensstilmaßnahmen. NEM und medizinische Verfahren erreichten als Gruppen keinen vergleichbaren Effekt.

Von den untersuchten Einzelinterventionen senkten letztlich 13 das epigenetische Alter signifikant. Fünf waren dagegen mit einer Zunahme des epigenetischen Alters verbunden, und 26 zeigten keinen signifikanten Effekt. Das unterstreicht eine wesentliche Botschaft der Studie: Nicht alles, was als »Anti-Aging« oder »Longevity« vermarktet oder diskutiert wird, hinterlässt in biologischen Alterungsmarkern ein nachweisbares Signal.

Unter den pharmakologischen Ansätzen fielen insbesondere Anti-TNF-Therapien und Metformin durch ausgeprägte und konsistente Veränderungen der DNAm-Biomarker auf. Die Autoren vermuten dahinter unter anderem Effekte auf zentrale Entzündungs- und Stoffwechselwege. Auch Semaglutid gehörte zu den untersuchten pharmakologischen Interventionen.

Die Forschenden betonen, dass ihre Ergebnisse keinesfalls als Nachweis zu verstehen sind, dass Metformin, Semaglutid oder Anti-TNF-Wirkstoffe bei gesunden Menschen als Anti-Aging-Medikamente eingesetzt werden sollten. Denn untersucht wurde primär die Reaktion von Biomarkern, nicht eine Verlängerung der Gesamt- oder gesunden Lebenszeit.

Weniger überzeugend schnitten viele Supplemente ab. In dieser Kategorie untersuchten die Forschenden unter anderem Omega-3-Fettsäuren, Folat, Vitamin B12 plus Folat sowie verschiedene kommerzielle oder botanische Präparate.

Auf Gruppenebene zeigte sich kein signifikanter Rückgang des epigenetischen Alters. Auch bei einigen viel diskutierten experimentellen Longevity-Strategien mahnen die Daten zur Zurückhaltung. So zeigten mehrere Studien mit senolytischen Kombinationen teilweise Veränderungen verschiedener epigenetischer Uhren in entgegengesetzte Richtungen. Einige biologische Uhren im Körper liefen rückwärts (Verjüngung), während andere vorwärts liefen (Alterung). Selbst derselbe Biomarker reagierte zwischen einzelnen Studien nicht immer konsistent.

Die Pressemitteilung der Yale University bringt das Ergebnis zugespitzt auf den Punkt: Ernährung, Bewegung und bestimmte Medikamente zeigen messbare Effekte, während frei verkäufliche Supplemente nur wenig Einfluss erkennen lassen. Dies steht teilweise im Widerspruch zu älteren Studien wie der chinesischen COSMOS-Studie. Darin ließ die tägliche Einnahme eines Multivitamin-Präparats die biologische Uhr ein wenig langsamer ticken.

Mindestens ebenso bedeutsam wie die Bewertung einzelner Interventionen ist ein weiteres Ergebnis der Arbeit: Die Wahl des Biomarkers entscheidet maßgeblich darüber, ob sich ein Effekt überhaupt nachweisen lässt. Ältere Uhren der ersten Generation, etwa die Horvath- oder die Hannum-Clock, erwiesen sich als vergleichsweise wenig konsistent. Deutlich empfindlicher reagierten modernere und technisch robustere Marker der zweiten Generation, die gezielt auf das Mortalitätsrisiko oder die Geschwindigkeit des Alterns trainiert wurden.

Besonders überzeugend waren DunedinPace, PCGrimAge und SystemsAge. DunedinPace zeigte unter allen untersuchten Biomarkern die stärkste Reaktionsfähigkeit, während PCGrimAge statistisch besonders konsistente Ergebnisse lieferte. Die Autoren empfehlen daher, künftige Interventionsstudien bevorzugt auf solche modernen Uhren zu stützen.

Noch einen Schritt weiter gehen sogenannte erklärbare GenX-(generation explainable)-Biomarker. Statt das biologische Alter auf einen einzigen Zahlenwert zu reduzieren, machen sie Veränderungen einzelner Organsysteme oder biologischer Prozesse sichtbar. So wirkte sich ein Rauchstopp besonders auf einen Lungenscore aus, während Metformin vor allem Signale aus Entzündungs-, Gehirn- und Stoffwechselachsen beeinflusste.

Eine weitere wichtige Beobachtung betrifft den Gesundheitszustand der Studienteilnehmer. Bei Menschen mit Erkrankungen reagierten viele Biomarker deutlich stärker als bei gesunden Probanden. PCPhenoAge, SystemsAge, GrimAgeV2 und PCGrimAge zeigten beispielsweise in erkrankten Populationen größere Veränderungen. DunedinPace erwies sich dagegen vergleichsweise robust und reagierte in gesunden und erkrankten Personen ähnlich.

Das hat Konsequenzen für die Interpretation von Longevity-Studien. Eine Intervention, die bei Menschen mit metabolischen oder entzündlichen Erkrankungen eine deutlich verjüngende Signatur erzeugt, muss bei Gesunden nicht denselben Effekt haben. Wo bereits eine biologische Dysregulation vorliegt, besteht schlicht mehr Spielraum für messbare Verbesserungen.

So faszinierend die Ergebnisse dieser Arbeit sind: Das grundlegende Problem epigenetischer Altersmessungen lösen sie noch nicht. Ein niedrigerer Wert auf einer epigenetischen Uhr bedeutet nicht automatisch langsameres Altern, weniger Erkrankungen oder ein längeres Leben. Die Forschenden betonen ausdrücklich, dass bislang unklar ist, ob kurzfristige Veränderungen dieser Biomarker tatsächlich langfristige Verbesserungen bei Krankheitshäufigkeit, gesunder Lebensspanne oder Lebensdauer vorhersagen.

Hinzu kommen erhebliche methodische Einschränkungen. Translage bündelt sehr unterschiedliche Studien mit verschiedenen Populationen, Laufzeiten, Interventionen, Stichprobengrößen und Studiendesigns. Die Analyse eignet sich daher vor allem, um die Reaktionsfähigkeit von Biomarkern zu vergleichen. Die klinische Wirksamkeit einzelner Anti-Aging-Maßnahmen lässt sich damit jedoch nicht abschließend bewerten.

Die eigentliche Bedeutung der Arbeit liegt deshalb weniger darin, bereits einen Gewinner im Rennen um die beste Anti-Aging-Therapie auszurufen. Vielmehr zeigt sie erstmals systematisch, welche Messinstrumente geeignet sein könnten, dieses Rennen überhaupt wissenschaftlich zu verfolgen.