 |  | Theo Dingermann |
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20.07.2026 14:00 Uhr |
Wie sich der neurodegenerative Prozess bei Morbus Alzheimer wirksam stoppen lässt, ist nach wie vor ein ungelöstes Rätsel. / © Getty Images/Andrew Brookes
Mit Spannung war die im Fachjournal »JAMA« publizierte Phase-II-Studie PROSPECT-ALZ erwartet worden. Dr. Adam S. Fleisher und Kollegen vom Pharmaunternehmen Eli Lilly in Indianapolis überprüften in dieser Studie die Hypothese, dass der oral verfügbare Wirkstoff Ceperognastat den Verlauf einer frühen symptomatischen Alzheimer-Krankheit verlangsamen kann.
Ceperognastat hemmt das Enzym O-GlcNAcase (OGA). Dadurch soll eine gesteigerte O-GlcNAcylierung des Tau-Proteins dessen Hyperphosphorylierung und die Aggregation zu neurofibrillären Bündeln bremsen, ein Mechanismus, der in tierexperimentellen Tauopathie-Modellen die Ausbreitung der Tau-Pathologie verringert hatte.
In die doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie wurden zwischen September 2021 und August 2024 an 72 Zentren in fünf Ländern (Australien, Kanada, Japan, Polen, USA) 327 Patientinnen und Patienten im Alter von 60 bis 85 Jahren mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Alzheimer-Demenz und PET-gesicherter Tau-Pathologie eingeschlossen. Sie erhielten im Verhältnis 1:1:1 einmal täglich 0,75 mg oder 3 mg Ceperognastat oder Placebo. Primäre Auswertepopulation waren die 259 Teilnehmenden mit niedriger bis mittlerer Tau-Last. Als primärer Endpunkt war die Veränderung auf der Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) nach 100 Wochen festgelegt worden.
Das prädefinierte Erfolgskriterium wurde in der Studie klar verfehlt. Die posteriore mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug –8,39 Punkte unter 0,75 mg, –13,27 Punkte unter 3 mg und –10,07 Punkte unter Placebo. Das entspricht einer um 16 Prozent geringeren Progression unter der niedrigen, aber einer um 32 Prozent stärkeren Progression unter der hohen Dosis. Mit anderen Worten: Die höhere Dosis verschlechterte den klinischen Verlauf, statt ihn zu bessern.
Auch die sekundären Endpunkte zeigten keine Vorteile der Therapie. Bezogen auf den klinischen Endpunkt Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) schnitt die 3-mg-Gruppe sogar signifikant schlechter ab als die Placebogruppe.
Bemerkenswert ist der Kontrast zu den Biomarkern. Ceperognastat war biologisch eindeutig aktiv: Der Anstieg von p-tau217 und dem sauren Gliafaserprotein (GFAP) im Plasma fiel unter Verum geringer aus, die 3-mg-Dosis verlangsamte im lateralen Temporallappen die Tau-Akkumulation im PET, und der Hirnvolumenverlust im MRT war deutlich reduziert (43,2 Prozent beziehungsweise 49,5 Prozent weniger Verlust als unter Placebo).
Diese scheinbar günstigen Signale übersetzten sich jedoch nicht in einen klinischen Nutzen. Vielmehr glichen sich in der Nachbeobachtung nach Therapieende Bildgebungs- und Biomarkerbefunde wieder dem Placeboniveau an. Ein anhaltender Effekt blieb aus. Hinzu kam ein ungünstiges Sicherheitsprofil der hohen Dosis mit mehr schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (26,4 Prozent gegenüber 15,7 Prozent unter Placebo), ein dosisabhängiger Gewichtsverlust und zwei Todesfälle in der 3-mg-Gruppe.
Die Forschenden folgern, dass die OGA-Hemmung trotz nachweisbarer Biomarkersignale keinen klinischen Vorteil bringt und in hoher Dosierung sogar schaden könnte.
