Alzheimer-Demenz

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Rückschlag für Anti-Tau-Therapie

Mit Spannung war die im Fachjournal »JAMA« publizierte Phase-II-Studie PROSPECT-ALZ erwartet worden. Dr. Adam S. Fleisher und Kollegen vom Pharmaunternehmen Eli Lilly in Indianapolis überprüften in dieser Studie die Hypothese, dass der oral verfügbare Wirkstoff Ceperognastat den Verlauf einer frühen symptomatischen Alzheimer-Krankheit verlangsamen kann.

Ceperognastat hemmt das Enzym O-GlcNAcase (OGA). Dadurch soll eine gesteigerte O-GlcNAcylierung des Tau-Proteins dessen Hyperphosphorylierung und die Aggregation zu neurofibrillären Bündeln bremsen, ein Mechanismus, der in tierexperimentellen Tauopathie-Modellen die Ausbreitung der Tau-Pathologie verringert hatte.

In die doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie wurden zwischen September 2021 und August 2024 an 72 Zentren in fünf Ländern (Australien, Kanada, Japan, Polen, USA) 327 Patientinnen und Patienten im Alter von 60 bis 85 Jahren mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Alzheimer-Demenz und PET-gesicherter Tau-Pathologie eingeschlossen. Sie erhielten im Verhältnis 1:1:1 einmal täglich 0,75 mg oder 3 mg Ceperognastat oder Placebo. Primäre Auswertepopulation waren die 259 Teilnehmenden mit niedriger bis mittlerer Tau-Last. Als primärer Endpunkt war die Veränderung auf der Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) nach 100 Wochen festgelegt worden.

Das prädefinierte Erfolgskriterium wurde in der Studie klar verfehlt. Die posteriore mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug –8,39 Punkte unter 0,75 mg, –13,27 Punkte unter 3 mg und –10,07 Punkte unter Placebo. Das entspricht einer um 16 Prozent geringeren Progression unter der niedrigen, aber einer um 32 Prozent stärkeren Progression unter der hohen Dosis. Mit anderen Worten: Die höhere Dosis verschlechterte den klinischen Verlauf, statt ihn zu bessern.

Auch die sekundären Endpunkte zeigten keine Vorteile der Therapie. Bezogen auf den klinischen Endpunkt Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) schnitt die 3-mg-Gruppe sogar signifikant schlechter ab als die Placebogruppe.

Bemerkenswert ist der Kontrast zu den Biomarkern. Ceperognastat war biologisch eindeutig aktiv: Der Anstieg von p-tau217 und dem sauren Gliafaserprotein (GFAP) im Plasma fiel unter Verum geringer aus, die 3-mg-Dosis verlangsamte im lateralen Temporallappen die Tau-Akkumulation im PET, und der Hirnvolumenverlust im MRT war deutlich reduziert (43,2 Prozent beziehungsweise 49,5 Prozent weniger Verlust als unter Placebo).

Diese scheinbar günstigen Signale übersetzten sich jedoch nicht in einen klinischen Nutzen. Vielmehr glichen sich in der Nachbeobachtung nach Therapieende Bildgebungs- und Biomarkerbefunde wieder dem Placeboniveau an. Ein anhaltender Effekt blieb aus. Hinzu kam ein ungünstiges Sicherheitsprofil der hohen Dosis mit mehr schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (26,4 Prozent gegenüber 15,7 Prozent unter Placebo), ein dosisabhängiger Gewichtsverlust und zwei Todesfälle in der 3-mg-Gruppe.

Die Forschenden folgern, dass die OGA-Hemmung trotz nachweisbarer Biomarkersignale keinen klinischen Vorteil bringt und in hoher Dosierung sogar schaden könnte.

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) wertet dieses Ergebnis nicht als Ende, sondern als Wendepunkt der Anti-Tau-Strategie. Ihr zentrales Argument lautet, dass günstige Biomarker-Veränderungen allein keinen therapeutischen Nutzen belegen. »Entscheidend ist, ob Patientinnen und Patienten im Alltag länger selbstständig bleiben oder ihre kognitiven Fähigkeiten langsamer verlieren. Und genau das konnte Ceperognastat nicht zeigen«, betont DGN-Pressesprecher Professor Dr. Peter Berlit in einer Pressemitteilung. Die Diskrepanz zwischen molekularem Zielengagement und klinischer Wirkung rückt damit erneut die Frage nach dem richtigen Interventionszeitpunkt in den Vordergrund.

Denn Tau tritt in der Pathogenese-Kaskade spät auf. Bereits 15 bis 20 Jahre vor den ersten Symptomen lagert sich β-Amyloid ab. Die Tau-Pathologie entwickelt sich erst danach, zu einem Zeitpunkt, an dem neurodegenerative Prozesse längst begonnen haben. Dass ein Eingriff im bereits symptomatischen Stadium zu spät kommen könnte, ist deshalb eine naheliegende Erklärung. »Möglicherweise reicht es nicht aus, die Tau-Pathologie erst dann zu beeinflussen, wenn bereits klinische Symptome bestehen«, so Professor Dr. Özgür Onur, Sprecher der DGN-Kommission Demenzen.

Gestützt wird diese Lesart durch eine zweite, fast zeitgleich präsentierte Studie. Auf der Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) in London wurden am 14. Juli 2026 die Phase-II-Daten der CELIA-Studie zu Diranersen (BIIB080) von Biogen vorgestellt. Diranersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Tau-Produktion bereits auf mRNA-Ebene drosselt. Laut der Alzheimer’s Association lieferte die CELIA-Studie den ersten Phase-II-Nachweis, dass eine medikamentöse Therapie toxische Tau-Bündel aus dem Gehirn entfernen kann. Über alle geprüften Dosierungen ließen sich eine reproduzierbare Tau-Reduktion sowie eine Verlangsamung des klinischen Abbaus über mehrere Messgrößen hinweg zeigen. Hersteller Biogen kündigte daraufhin den Übergang in die Phase III an.

Allerdings lohnt sich auch hier der zweite Blick. Denn formal verfehlte auch die CELIA-Studie den primären Endpunkt. Erwartet worden wäre eine Dosis-Wirkungs-Beziehung mit stärkeren Effekten unter höheren Dosen. Tatsächlich zeigte ausgerechnet die niedrigste Dosis den deutlichsten klinischen Effekt. Ein robustes, aber paradoxes Signal, das, ähnlich wie bei Ceperognastat, die einfache Gleichung »mehr Zielengagement gleich mehr Nutzen« durchbricht und in der Phase III erst noch bestätigt werden muss.

In der Zusammenschau zeichnen beide Studien ein konsistentes Bild: Die Tau-Pathologie lässt sich pharmakologisch beeinflussen, doch der Sprung vom biologischen Effekt zum spürbaren klinischen Nutzen gelingt in der frühen symptomatischen Phase bislang nicht überzeugend.

Für die DGN ist das kein Grund, die Tau-Hypothese aufzugeben, sondern Anlass zum Strategiewechsel – hin zu früheren Interventionen und zu Kombinationstherapien. Amyloid und Tau gelten zunehmend als komplementäre Angriffspunkte: Amyloid möglichst früh entfernen, die Tau-Ausbreitung anschließend hemmen. Entsprechende Kombinationsansätze werden bereits klinisch geprüft (NCT05269394 und NCT06602258), etwa mit dem Anti-Tau-Antikörper Etalanetug und dem Anti-Amyloid-Antikörper Lecanemab.

Das Fazit fällt nüchtern, aber nicht resigniert aus. »Für die Alzheimerforschung markieren die aktuellen Ergebnisse keinen Endpunkt, sondern Zwischenschritte«, resümiert Onur. Die eigentliche Aufgabe bestehe darin, den richtigen therapeutischen Angriffspunkt mit dem optimalen Behandlungszeitpunkt zu verbinden. Erst wenn sich biologische Effekte auch in einem greifbaren klinischen Nutzen niederschlagen, wird sich das Versprechen krankheitsmodifizierender Alzheimer-Therapien für die Betroffenen einlösen lassen. Bis dahin bleibt die wichtigste Lehre dieser beiden Studien eine methodische: Der Biomarker ist nicht der Patient.