CAR-T-Therapie gegen Rheuma

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Immunsystem neu starten, statt lebenslang therapieren

In die nicht randomisierte Phase-I-Studie »COMPARE« waren sechs Patienten, drei Frauen und drei Männer im Alter zwischen 31 und 69 Jahren, mit therapierefraktärer seropositiver rheumatoider Arthritis eingeschlossen worden. Die Erkrankung bestand bei diesen Patienten im Median seit 9,6 Jahren. Alle hatten unzureichend auf Methotrexat, mindestens einen TNF- und einen IL-6-Inhibitor angesprochen, vier waren zuvor mit Rituximab behandelt worden. Nach diesen Kriterien galten die etablierten therapeutischen Möglichkeiten für die Patienten als weitgehend ausgeschöpft.

Für die Behandlung im Rahmen der Studie wurden von den Patienten eigene T-Zellen gewonnen und gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet, der CD19, ein Protein auf der Zelloberfläche von B-Lymphozyten, erkennt. Nach einer lymphodepletierenden Vorbehandlung erhielten die Patienten die modifizierten Zellen als einmalige Infusion. Das CD19-CAR-T-Zellprodukt der zweiten Generation wird als Mivocabtagene autoleucel bezeichnet. 

Die CAR-T-Zellen expandierten nach der Infusion rasch und eliminierten CD19-positive B-Zellen nicht nur aus dem peripheren Blut, sondern auch aus Knochenmark, Lymphknoten und Synovialgewebe. Bemerkenswert ist, dass sich in Gewebebiopsien noch CD19-positive B-Zellen fanden, obwohl die Patienten zuvor mit Rituximab behandelt worden waren. Nach der CAR-T-Therapie waren auch diese Populationen weitgehend verschwunden.

Der Ansatz, dessen Ergebnisse jetzt das Forscherteam um Dr. Fredrik N. Albach vom Charité-University Medical Center Berlin der Freien Universität Berlin im Fachjournal »Nature Medicine« beschreibt, unterscheidet sich grundlegend von der bisherigen Rheumatherapie.

• Zytokin-Inhibitoren oder klassische Immunsuppressiva können die Entzündung wirksam kontrollieren, beseitigen die zugrunde liegende Autoimmunität jedoch meist nicht dauerhaft. Auch eine B-Zell-Depletion mit Rituximab erreicht nicht alle autoreaktiven Zellpopulationen. Insbesondere in Knochenmark, Lymphknoten und Synovialgewebe können B- und Plasmazellen persistieren und weiterhin Autoantikörper produzieren.
• CD19-CAR-T-Zellen sollen diese tiefer liegenden pathologischen Zellreservoire gezielter erfassen und damit das autoreaktive B-Zell-Gedächtnis möglichst umfassend zurücksetzen, heißt es in einer Pressemitteilung der Charité-Universitätsmedizin Berlin.

Klinisch zeigten alle sechs Patienten eine Besserung. Das war zum Beispiel am Wert auf dem Disease Activity Score 28 with CRP (DAS28-CRP) zu erkennen: Der Wert sank bis Woche 24 im Median um 49 Prozent und bis zur letzten Nachbeobachtung um 34 Prozent. Vier Patienten erreichten im Verlauf eine DAS28-CRP-Remission. Drei von ihnen blieben ohne DMARD und ohne Glucocorticoide in Remission.

Auch bei den ACR20-/50-/70-Scores des American College of Rheumatology zeigten sich Verbesesrungen. Bei diesen handelt es sich um zusammengesetzte Endpunkte, die als eine Verbesserung um 20, 50 oder 70 Prozent bei der Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie eine Verbesserung um 20, 50 oder 70 Prozent bei drei der folgenden fünf Kriterien definiert sind: globale Beurteilung durch den Patienten, globale Beurteilung durch den Arzt, Messung der Funktionsfähigkeit. Nach 24 Wochen erreichten fünf Patienten ein ACR20-, vier ein ACR50- und zwei ein ACR70-Ansprechen; bei der letzten Nachuntersuchung erfüllten drei Patienten die ACR70-Kriterien.

Objektive Bildgebungsbefunde stützten das klinische Ergebnis. Sonografisch nahm die synoviale Hypervaskularisierung im Median vollständig ab, während Synovialhypertrophie und Erguss im Durchscnitt um 44 Prozent zurückgingen.