 |  | Theo Dingermann |
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31.08.2026 12:30 Uhr |
In einer Phase-I-Studie zeigte das CAR-T-Zellprodukt Mivocabtagene autoleucel bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis Wirksamkeit. / © Getty Images/Anut21ng
In die nicht randomisierte Phase-I-Studie »COMPARE« waren sechs Patienten, drei Frauen und drei Männer im Alter zwischen 31 und 69 Jahren, mit therapierefraktärer seropositiver rheumatoider Arthritis eingeschlossen worden. Die Erkrankung bestand bei diesen Patienten im Median seit 9,6 Jahren. Alle hatten unzureichend auf Methotrexat, mindestens einen TNF- und einen IL-6-Inhibitor angesprochen, vier waren zuvor mit Rituximab behandelt worden. Nach diesen Kriterien galten die etablierten therapeutischen Möglichkeiten für die Patienten als weitgehend ausgeschöpft.
Für die Behandlung im Rahmen der Studie wurden von den Patienten eigene T-Zellen gewonnen und gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet, der CD19, ein Protein auf der Zelloberfläche von B-Lymphozyten, erkennt. Nach einer lymphodepletierenden Vorbehandlung erhielten die Patienten die modifizierten Zellen als einmalige Infusion. Das CD19-CAR-T-Zellprodukt der zweiten Generation wird als Mivocabtagene autoleucel bezeichnet.
Die CAR-T-Zellen expandierten nach der Infusion rasch und eliminierten CD19-positive B-Zellen nicht nur aus dem peripheren Blut, sondern auch aus Knochenmark, Lymphknoten und Synovialgewebe. Bemerkenswert ist, dass sich in Gewebebiopsien noch CD19-positive B-Zellen fanden, obwohl die Patienten zuvor mit Rituximab behandelt worden waren. Nach der CAR-T-Therapie waren auch diese Populationen weitgehend verschwunden.
Der Ansatz, dessen Ergebnisse jetzt das Forscherteam um Dr. Fredrik N. Albach vom Charité-University Medical Center Berlin der Freien Universität Berlin im Fachjournal »Nature Medicine« beschreibt, unterscheidet sich grundlegend von der bisherigen Rheumatherapie.
Klinisch zeigten alle sechs Patienten eine Besserung. Das war zum Beispiel am Wert auf dem Disease Activity Score 28 with CRP (DAS28-CRP) zu erkennen: Der Wert sank bis Woche 24 im Median um 49 Prozent und bis zur letzten Nachbeobachtung um 34 Prozent. Vier Patienten erreichten im Verlauf eine DAS28-CRP-Remission. Drei von ihnen blieben ohne DMARD und ohne Glucocorticoide in Remission.
Auch bei den ACR20-/50-/70-Scores des American College of Rheumatology zeigten sich Verbesesrungen. Bei diesen handelt es sich um zusammengesetzte Endpunkte, die als eine Verbesserung um 20, 50 oder 70 Prozent bei der Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie eine Verbesserung um 20, 50 oder 70 Prozent bei drei der folgenden fünf Kriterien definiert sind: globale Beurteilung durch den Patienten, globale Beurteilung durch den Arzt, Messung der Funktionsfähigkeit. Nach 24 Wochen erreichten fünf Patienten ein ACR20-, vier ein ACR50- und zwei ein ACR70-Ansprechen; bei der letzten Nachuntersuchung erfüllten drei Patienten die ACR70-Kriterien.
Objektive Bildgebungsbefunde stützten das klinische Ergebnis. Sonografisch nahm die synoviale Hypervaskularisierung im Median vollständig ab, während Synovialhypertrophie und Erguss im Durchscnitt um 44 Prozent zurückgingen.
Noch eindrucksvoller sind die immunologischen Veränderungen. Die für die Erkrankung typischen Autoantikörper fielen massiv ab. Anti-citrullinierte-Protein-Antikörper (ACPA) gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin nahmen im Median um 94 Prozent ab, bei vier von sechs Patienten kam es zur Serokonversion. Vertreter einer Subklasse der Anti-citrullinierten-Protein-Antikörper (CCP-ACPA) sanken im Median um 91 Prozent. Beim Rheumafaktor betrug die mediane Reduktion 89 Prozent für IgM und 96 Prozent für IgA. Fünf beziehungsweise vier Patienten wurden für diese Rheumafaktor-Isotypen seronegativ.
Der wohl interessanteste Befund betrifft jedoch die Wiederherstellung des B-Zell-Systems. Bei vier Patienten kehrten im Verlauf wieder B-Zellen ins periphere Blut zurück. Diese und weitere Beobachtungen werten die Forschenden als Hinweis darauf, dass die Therapie tatsächlich ein pathologisches B-Zell-Gedächtnis zurücksetzen kann.
Dabei scheint die schützende humorale Immunität nicht vollständig verloren zu gehen. Während die Autoantikörper stark abnahmen, veränderten sich die Gesamtspiegel von IgG, IgM und IgA nur vergleichsweise wenig. Auch Antikörpertiter gegen Tetanus und Varizella-Zoster blieben weitgehend stabil.
Allerdings war das Ansprechen nicht einheitlich. Zwei Patienten besserten sich nur teilweise. Eine weitere Patientin erreichte zunächst eine medikamentenfreie Remission, erlitt später jedoch einen Rückfall. Dieser Fall ist besonders aufschlussreich, da die Patientin die geringste CAR-T-Zell-Expansion und die früheste B-Zell-Rekonstitution zeigte.
Das Sicherheitsprofil war in dieser kleinen Kohorte zunächst akzeptabel. Alle sechs Patienten entwickelten ein Cytokine-Release-Syndrom, jedoch ausschließlich Grad 1 oder 2. Als dosislimitierende Toxizität wurde eine vorübergehende Transaminasenerhöhung Grad 3 registriert. Zytopenien waren häufig, teils auch verzögert, schwere Infektionen wurden während der bisherigen Nachbeobachtung jedoch nicht beobachtet.
Trotz der ermutigenden Ergebnisse bleibt Zurückhaltung geboten. Die Phase-I-Daten stammen von lediglich sechs Patienten, es gab keine Kontrollgruppe, die Studie war offen und die Nachbeobachtung umfasst bislang nur 36 bis 52 Wochen. Seltene oder späte Nebenwirkungen, insbesondere Infektionen, prolongierte B-Zell-Aplasie, Hypogammaglobulinämien, Zytopenien oder sekundäre Malignome, lassen sich damit noch nicht zuverlässig beurteilen.
Ebenso bleibt offen, wie dauerhaft der beobachtete immunologische Reset tatsächlich ist. Die Forschenden betonen deshalb ausdrücklich, dass CAR-T-Zellen bei rheumatoider Arthritis weiterhin experimentell sind und nur im Rahmen kontrollierter Studien an spezialisierten Zentren eingesetzt werden sollten.
