Häufige Arzneistoffe

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Steckbrief Topiramat

Topiramat wird zur Behandlung von fokalen sowie generalisierten epileptischen Anfällen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen als Mono- oder Zusatztherapie eingesetzt. Als Monotherapie ist es ab sechs Jahren, als Zusatztherapie ab zwei Jahren zugelassen. Als Zusatztherapie kommt es außerdem beim Lennox-Gastaut-Syndrom zum Einsatz, einer seltenen und sehr schweren Form von Epilepsie bei Kindern. Zudem ist Topiramat bei Erwachsenen zur Migräneprophylaxe zugelassen.

Bis heute konnte der genaue Wirkmechanismus der Substanz nicht aufgeklärt werden. Aus elektrophysiologischen und biochemischen Studien ist jedoch bekannt, dass Topiramat spannungsabhängige Natriumkanäle blockiert und damit das Membranpotenzial stabilisiert. Außerdem antagonisiert der Arzneistoff Glutamatrezeptoren vom AMPA/Kainat-Typ und verstärkt die Wirkung von γ-Aminobuttersäure (GABA) an bestimmten GABA_A-Rezeptoren im Gehirn. Jeder dieser Mechanismen reduziert die neuronale Erregbarkeit.

In der Indikation Epilepsie starten Erwachsene in der ersten Woche mit einer Einzeldosis von 25 mg (Monotherapie) beziehungsweise 25 bis 50 mg (Zusatztherapie) am Abend. Anschließend wird die Tagesdosis alle ein bis zwei Wochen in 25-mg- oder 50-mg-Schritten erhöht und fortan auf zwei Einzeldosen aufgeteilt. Die initiale Zieldosis beträgt bei Monotherapie 100 bis 200 mg/Tag, die maximal empfohlene Dosis 500 mg/Tag. Bei Zusatztherapie liegt die übliche Tagesdosis bei 200 bis 400 mg. Bei Kindern erfolgen Auftitrierung und Zieldosis gewichtsabhängig.

Zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen wird Topiramat ebenfalls auftitriert. Die Startdosis beträgt in der ersten Woche 25 mg täglich. Anschließend wird die Dosis in wöchentlichen Schritten um jeweils 25 mg/Tag erhöht, bis die empfohlene Tagesdosis von 100 mg erreicht ist, verteilt auf zwei Einzelgaben.

Bei Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤ 70 mL/min) kann aufgrund der verminderten Topiramat-Clearance eine Dosisanpassung erforderlich sein. Empfohlen wird eine Halbierung der üblichen Anfangs- und Erhaltungsdosis. Bei mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte der Wirkstoff mit Vorsicht angewendet werden. Im Alter ist bei ausreichender Nierenfunktion keine Dosisanpassung nötig.

Die Liste der möglichen Nebenwirkungen reicht von gastrointestinalen über neurologische und psychiatrische Beschwerden bis hin zu Blutbildveränderungen. Bei mehr als einem von zehn Behandelten kann es zu einer Depression kommen. In diesem Zusammenhang ist auch das möglicherweise erhöhte Risiko für suizidale Gedanken zu beachten. Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen weiterhin Krampfanfälle, Angst, Gereiztheit und Stimmungsschwankungen sowie kognitive und Konzentrationsprobleme. Unter der Therapie erhöht sich außerdem das Risiko für Nierensteine, weshalb eine adäquate Flüssigkeitszufuhr wichtig ist. In seltenen Fällen kann es zu schwerwiegenden Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder der toxischen epidermalen Nekrolyse kommen, die einen sofortigen Therapieabbruch erfordern.

Topiramat hemmt CYP2C19 und kann mit Substraten dieses Enzyms interagieren, darunter Diazepam, Imipramin, Moclobemid, Proguanil und Omeprazol. Zudem sind Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika möglich. Topiramat kann bei einzelnen Patienten die Phenytoin-Spiegel erhöhen, während Phenytoin und Carbamazepin die Plasmakonzentration von Topiramat senken können. Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde mit erhöhten Ammoniakspiegeln im Blut sowie Hypothermie in Verbindung gebracht.

Darüber hinaus kann Topiramat die Digoxin-Exposition vermindern, bei Tagesdosen von 200 bis 800 mg die Ethinylestradiol-Exposition und damit möglicherweise die Wirksamkeit kombinierter oraler Kontrazeptiva reduzieren sowie die Lithium-Exposition dosisabhängig vermindern oder erhöhen. Unter der Kombination mit Risperidon wurden häufiger unerwünschte Wirkungen berichtet.

Topiramat kann die Exposition von Metformin erhöhen sowie die Exposition von Glibenclamid und Pioglitazon vermindern; daher sollte die Diabeteseinstellung engmaschig überwacht werden. Hydrochlorothiazid (HCT) kann die Topiramat-Spiegel erhöhen. Insbesondere in Kombination von HCT und Topiramat kann es zu einem Abfall des Serumkaliums kommen. Unter gleichzeitiger Anwendung von Warfarin kann die INR sinken, weshalb der Wert sorgfältig überwacht werden sollte.

Topiramat kann vor allem im ersten Trimenon schwere Fehlbildungen beim Ungeborenen verursachen. Es darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Frauen, die schwanger werden können, müssen wirksam verhüten und vor Therapiebeginn eine bestehende Schwangerschaft ausschließen. Bei Kinderwunsch sollten Patientinnen mit ihrem Arzt über besser geeignete Wirkstoffe sprechen.

Embryotox, das Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Berliner Charité, nennt hierzu Lamotrigin und Levetiracetam bei Epilepsie sowie Metoprolol oder Amitriptylin zur Migräneprophylaxe. Einzig Epilepsiepatientinnen, bei denen keine andere Behandlung die Anfälle ausreichend kontrolliert, sind von der strikten Kontraindikation während der Schwangerschaft ausgenommen. Sie müssen aber umfassend aufgeklärt sein, die Risiken verstehen und engmaschig überwacht werden.

Da Topiramat in die Muttermilch übergeht, kann es beim Säugling zu unerwünschten Wirkungen wie Durchfall,

Schläfrigkeit, Erregbarkeit und geringer Gewichtszunahme kommen. Die Hersteller äußern sich zurückhaltend zum Stillen und verweisen auf die ärztliche Beratung. Laut Embryotox erscheint Stillen »unter Monotherapie und guter Beobachtung des Kindes akzeptabel«. Bei hohen mütterlichen Dosen könne nach etwa zwei bis drei Wochen die Plasmakonzentration beim Kind bestimmt werden, vor allem bei neuen oder anders nicht zu erklärenden Symptomen.