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09.08.2026 08:00 Uhr |
Das Grundprinzip der bisherigen Pharmakologie – ein Arzneistoff bindet an sein Zielprotein und hemmt dessen Funktion – hat die Therapie des 20. Jahrhunderts maßgeblich geprägt (occupancy driven pharmacology). Von Betablockern über ACE-Hemmer bis hin zu Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bei Krebs verdanken wir diesem Ansatz zahlreiche wirksame Arzneimittel. Dennoch zeigt das Konzept fundamentale Schwächen.
Erstens ist der Zugang zum menschlichen Proteom begrenzt. Für eine klassische Hemmung benötigt ein kleines Molekül eine gut definierte Bindungstasche im Zielprotein, zum Beispiel das aktive Zentrum eines Enzyms. Schätzungsweise 80 bis 93 Prozent aller menschlichen Proteine erfüllen diese Voraussetzung nicht und galten bisher als »undruggable« – also pharmakologisch nicht angreifbar. Dazu zählen wichtige Krebstreiber wie Transkriptionsfaktoren oder Signalproteine, die in mutierter Form als Onkoproteine wirken.
Gerade für Krebspatienten gab und gibt es große therapeutische Fortschritte – aber leider auch viel Therapieversagen. Vielleicht schließen PROTAC-Wirkstoffe einige Lücken. / © Shutterstock/Elnur
Zweitens eignen sich klassische Inhibitoren nicht für Zielproteine, die ihre Wirkung über direkte Protein-Protein-Wechselwirkungen ausüben. Protein-Protein-Interaktionen sind durch niedermolekulare Arzneistoffe oftmals nur unzureichend gezielt beeinflussbar. Denn die großen Kontaktflächen zwischen zwei Proteinen lassen sich durch kleine Wirkstoffe kaum stören. Ein prominentes Beispiel war lange das RAS-Onkogen-Produkt, das genau aus diesem Grund als »undruggable« galt – ein Problem, da es bei vielen Tumoren eine herausragende Rolle spielt.
Drittens die Resistenzproblematik: Eine einzige Punktmutation im aktiven Zentrum eines Enzyms oder in einem Rezeptor kann die Bindungsaffinität eines Inhibitors drastisch senken und die Medikation wirkungslos machen. Dieses Phänomen ist bekannt bei Krebsmedikamenten, beispielsweise den TKI oder den CDK-4/6-Inhibitoren.
Viertens erfordert die dauerhafte Hemmung eines Zielproteins hohe Wirkstoffkonzentrationen. Das stöchiometrische 1:1-Verhältnis (ein Molekül Inhibitor pro Molekül Zielprotein) begrenzt oftmals die therapeutische Breite eines Arzneistoffs und erhöht dessen Nebenwirkungsrisiko.
PROTAC lösen alle vier Probleme auf eine grundlegend neue Weise.
