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09.08.2026 08:00 Uhr |
Ebenfalls von Arvinas stammt ARV-110 (Bavdegalutamid), ein oraler PROTAC gegen den Androgenrezeptor (AR). Er wird erprobt beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), bei dem klassische AR-Antagonisten wie Enzalutamid häufig durch AR-Mutationen, AR-Amplifikation oder sogenannte Splicevarianten ihre Wirksamkeit verlieren.
Prostatakrebs betrifft viele ältere Männer. Oft wird er erst im metastasierten Stadium entdeckt. / © Shutterstock/Lucigerma
ARV-110 degradiert den Rezeptor statt ihn zu blockieren. Mutationen in der Ligandenbindedomäne, zum Beispiel T878A und H875Y, die typische Enzalutamid-Resistenz-mechanismen darstellen, beeinträchtigen den Degrader nicht, solange die PROTAC-Bindungsstelle unberührt bleibt. In Phase-I/II-Studien zeigten sich bei einem Teil der Patienten signifikante Rückgänge des prostataspezifischen Antigens (PSA), besonders bei Patienten mit Mutationen in den AR-Ligandenbindedomänen. Die Verträglichkeit war insgesamt akzeptabel.
Jenseits von Androgen- und Estrogenrezeptoren wird an einem breiten Spektrum onkologischer PROTAC-Zielproteine geforscht. Die Tabelle gibt einen Überblick über ausgewählte Targets und Moleküle in klinischer Entwicklung.
| Zielprotein | Molekül | Indikation | E3-Ligase | Vorteil gegenüber Inhibitor |
|---|---|---|---|---|
| Zulassung (USA) | ||||
| ERα | Vepdegestrant | Mammakarzinom | CRBN | Überwindung von ESR1-Mutationen |
| Phase II | ||||
| AR | ARV-110 (Bavdegalutamid), ARV-766 | Prostatakarzinom | CRBN | Überwindung von AR-Mutationen |
| Phase I | ||||
| BRD4/BET | ZEN003694 | hämatologische und solide Tumoren | VHL, CRBN | vollständige Proteineliminierung |
| BTK | NX-2127, NX-5948 | chronische lymphatische Leukämie (CLL), B-Zell-Lymphome | CRBN | Überwindung der C481S-Mutation |
| Präklinische Phase | ||||
| KRAS-G12C | NSCLC, kolorektales CA | VHL | Zugang zu bisher undruggable Zielproteinen | |
| BCR-ABL | chronische myeloische Leukämie (CML) | CRBN | Kinase-unabhängige Funktionen eliminierbar (Abbau des Fusionsproteins) | |
| CDK4/6 | Mammakarzinom | CRBN | vollständiger Zellzyklus-Arrest | |
| STAT3 | hämatologische Tumoren | VHL/CRBN | Transkriptionsaktivität eliminierbar |
Besonders interessant sind BTK-PROTAC (BTK: Bruton-Tyrosinkinase) für die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und B-Zell-Lymphome. BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib haben die CLL-Therapie verändert, aber es entstehen regelmäßig Resistenzen durch die C481S-Mutation im Zielprotein. NX-2127 und NX-5948 von Nurix Therapeutics sollen diese Mutation umgehen. Klinische Belege stehen noch aus.
Ambitionierter sind Ansätze bei KRAS-mutierten Tumoren. KRAS gilt als eines der Onkogene, das sich einer Arzneimitteltherapie am hartnäckigsten widersetzt (»undruggable«). Erst 2021/2022 gelang mit Sotorasib und Adagrasib die direkte Hemmung der KRAS-G12C-Variante. KRAS-PROTAC könnten den Abbau des mutierten Proteins ermöglichen.
© Shutterstock/Studio Romantic
PROTAC sind nicht die einzigen Vertreter des Proximity-Prinzips. Unter dem Begriff »Proxy-Drugs« werden alle Wirkstoffe zusammengefasst, die eine erzwungene Nähe zwischen Proteinen herbeiführen, um eine zelluläre Reaktion auszulösen. Gemeinsam ist allen Varianten: Sie wirken nicht durch direkte Hemmung, sondern durch Rekrutierung der körpereigenen Abbaumaschinerie. Hier noch einige Varianten der Proximity-induzierten Pharmakologie:
Molecular Glues (molekulare Klebstoffe) sind kleine Moleküle ohne Linker, die zwei Proteine direkt in räumliche Nähe bringen (»verkleben«) – ein krankheitsrelevantes Protein und eine E3-Ligase. Klassisches Beispiel ist Lenalidomid, das geeignete Zielproteine mit Cereblon verbindet.
SNIPER sind heterobifunktionale Moleküle ähnlich wie PROTAC, die jedoch andere E3-Ligasen, insbesondere IAP-Ligasen, rekrutieren.
LYTAC (Lysosome-Targeting Chimeras) richten sich gegen extrazelluläre oder membranständige Proteine, die vom Proteasom nicht erreicht werden können. LYTAC-Moleküle nutzen einen lysosomalen Abbaupfad.
AUTAC und ATTEC markieren Zellbestandteile, zum Beispiel beschädigte Mitochondrien oder toxische Proteinaggregate wie Huntingtin, für den Abbau über Autophagie.
Alle diese Varianten sind keine PROTAC im engeren Sinn, teilen aber das Grundprinzip der induzierten Nähe.
