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09.08.2026 08:00 Uhr |
Die Zulassung von Vepdegestrant markiert einen Wendepunkt in der Entwicklung von PROTAC, die die Tür zur sogenannten »Event driven pharmacology« aufgestoßen haben. Bei ihnen ist das »Event« der gezielte Abbau von krank machenden Proteinen. Noch vor 25 Jahren war das PROTAC-Konzept ein akademisches Gedankenexperiment, das an mangelnder Bioverfügbarkeit der ersten Moleküle scheiterte.
Heute ist die klinische Pipeline umfangreich: Zahlreiche PROTAC sind in Phase-II- und Phase-III-Studien, weitere in präklinischer Entwicklung (Tabelle). Das verfügbare Repertoire geeigneter E3-Ligasen mit optimierten Liganden ist jedoch noch begrenzt.
PROTAC sind größere Moleküle als klassische Inhibitoren, was deren Resorption und Verteilung im Körper erschwert. Auch die klinischen Erfahrungen mit diesem Typ von Wirkstoffen sind noch unzureichend.
Dennoch ist die Entwicklung atemberaubend. Von Peptid-PROTAC (2001) zu oral verfügbaren Kleinmolekülen (ab 2015), über erste aufgeklärte Kristallstrukturen der ternären Komplexe (2017) zu ersten klinischen Ergebnissen (ab 2021) bis hin zur ersten Zulassung (2026) vergingen gerade einmal 25 Jahre. Diese Entwicklungsgeschwindigkeit ist für ein so ambitioniertes Therapiekonzept beachtenswert.
Ob das umfassende Versprechen der Proximity-induzierten Pharmakologie einlösbar ist – der Zugang zum »undruggable« Proteom, die Überwindung von Resistenzen im großen Maßstab und die Übertragung des Konzepts auf Infektionskrankheiten und Neurodegeneration –, wird die nächste Dekade zeigen. Die Grundlagen sind jedenfalls gelegt, nicht zuletzt aufgrund intensiver Vernetzung von akademischer Forschung und industrieller Entwicklung.
Theo Dingermann studierte Pharmazie in Erlangen. Nach Promotion und Habilitation war er bis 2013 Geschäftsführender Direktor des Instituts für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Jetzt ist er Seniorprofessor der Universität. Die Apotheker kennen ihn als Referenten und Autor von wissenschaftlichen Fach- und Lehrbüchern. Der PZ ist er seit April 2010 als externes Mitglied der Chefredaktion, seit Frühjahr 2019 als einer von drei Chefredakteuren und aktuell als Senior Editor verbunden.
Manfred Schubert-Zsilavecz forscht und lehrt an der Goethe-Stiftungsuniversität in Frankfurt am Main. Er ist Sprecher des House of Pharma and Healthcare, beratendes Mitglied des wissenschaftlichen Beirates der Bundesapothekerkammer und Mitglied der Chefredaktion der Pharmazeutischen Zeitung. Sein wissenschaftliches Interesse gilt der medizinischen Chemie von Modulatoren nukleärer Rezeptoren und den Wirkstoffen in der späten Phase der klinischen Entwicklung.
