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09.08.2026 08:00 Uhr |
Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) lassen durch die zelleigenen »Müllschredder« störende Proteine beseitigen. / © Shutterstock/mahoe
PROTAC gehören in die wachsende Gruppe der Nähe induzierenden Arzneistoffe (proximity inducing drugs). Es ist eine ganz neue Klasse von Wirkstoffen, die ihre Zielproteine nicht wie klassische Arzneimittel in ihrer Funktion blockieren, sondern mit Ubiquitin markieren und dadurch deren gezielten Abbau einleiten. Der erste, in den USA zugelassene Arzneistoff – Vepdegestrant – ist ein Meilenstein für ein Konzept, das vor 25 Jahren als akademisches Gedankenexperiment begann.
Der Begriff PROTAC steht für PROteolysis TArgeting Chimera. Die Bezeichnung »Chimera« entstammt der griechischen Mythologie: Die Chimäre war ein Mischwesen aus verschiedenen Tieren. Übertragen auf die Pharmakologie bezeichnet der Begriff ein kleines Molekül, das aus zwei verschiedenen Bindungsmodulen besteht – ähnlich wie ein molekularer Doppelkopf, der gleichzeitig zwei völlig unterschiedliche Proteine binden kann. Ein heterobifunktionales PROTAC besteht aus drei Teilen (Abbildung 1, oben):
Abbildung 1: Funktionsweise eines heterobifunktionalen PROTAC-Wirkstoffs (oben links). Mit einem Linker werden ein Ligand für ein Zielprotein und ein Ligand für eine E3-Ligase verknüpft. Die E3-Ligase ubiquitinyliert das Zielprotein, das daraufhin vom Proteasom abgebaut wird. Das PROTAC-Molekül wird freigesetzt und steht für weitere Abbaurunden zur Verfügung. / © PZ/Stephan Spitzer
PROTAC-Moleküle nutzen das zelleigene Entsorgungssystem für nicht mehr gebrauchte Proteine durch induzierte Nähe (induced proximity) zwischen dem abzubauenden Protein (POI: protein of interest) und der E3-Ligase, die durch Ubiquitinylierung den proteasomalen Abbau des POI in Gang setzt. Alle PROTAC bauen das Zielprotein also nicht selbst ab, sondern setzen den Degradationsprozess in Gang, weshalb ein einziges Molekül mehrere Zielproteine nacheinander abbauen kann.
Zellen müssen beschädigte, falsch gefaltete oder nicht mehr benötigte Proteine kontinuierlich beseitigen. Diese Aufgabe übernimmt das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), das etwa 80 bis 90 Prozent des gesamten intrazellulären Proteinumsatzes bewältigt. Das Proteasom ist quasi ein intrazellulärer »Schredder«. Das Prinzip: Proteine werden durch Anhängen mehrerer Ubiquitin-Moleküle wie mit einem Entsorgungsetikett markiert, damit der »Schredder« sie erkennt.
Ubiquitin ist ein Peptid mit 76 Aminosäuren, das eine Affinität zu den Proteasomen in den Zellen hat, die ihrerseits mit Ubiquitin-Einheiten markierte Proteine abbauen. Die Markierung durch Ubiquitin erfolgt durch eine Enzymkaskade.
Sind genügend Ubiquitin-Moleküle angehängt (Polyubiquitinkette), erkennt das Proteasom das markierte Protein, zerlegt es in kleine Peptide und setzt Ubiquitin wieder frei.
Ein PROTAC nutzt dieses System, indem er eine E3-Ligase gezielt an ein Protein heranführt, das abgebaut werden soll (Abbildung 1).
