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09.08.2026 08:00 Uhr |
Die Onkologie stand von Beginn an im Mittelpunkt der PROTAC-Forschung – und das aus gutem Grund: Viele molekulare Krebstreiber entziehen sich klassischen Ansätzen, und Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien sind häufig. Der Bedarf, Proteine nicht nur zu hemmen, sondern zu eliminieren, ist in der Tumorbiologie besonders drängend.
Vepdegestrant (Veppanu®, Entwicklungsname ARV-471) ist der erste PROTAC, der im Mai 2026 in den USA zugelassen wurde (Abbildung 2). Der Wirkstoff wurde vom US-Unternehmen Arvinas in Kooperation mit Pfizer entwickelt. Das Molekül besteht aus einem Estradiol-Derivat als Warhead, der an den mutierten Estrogenrezeptor alpha (ERα) bindet, einem Linker und einem Lenalidomid-Derivat als CRBN-Liganden.
Abbildung 2: Vepdegestrant besteht aus einem Estradiol-Derivat (grün unterlegt) als Warhead, einem Linker (rosa) und einem Lenalidomid-Derivat (blau) als Cereblon-Liganden. / © PZ/Wurglics
Zugelassen ist Vepdegestrant für das ESR1-mutierte, Estrogenrezeptor-positive, HER2-negative fortgeschrittene Mammakarzinom nach vorheriger endokriner Therapie. Bei dieser Erkrankung trägt das Gen ESR1, das den ERα kodiert, eine oder mehrere Mutationen, die den Rezeptor auch ohne Bindung von Estrogenen dauerhaft aktiv halten. Klassische antihormonelle Therapien wie Aromatase-Inhibitoren und selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM, zum Beispiel Tamoxifen), verlieren deshalb ihre Wirksamkeit.
Vepdegestrant überwindet diese Resistenz, weil es den ERα ungeachtet seiner konstitutiv aktiven Konformation markiert und abbauen lässt.
Die Zulassung stützt sich auf die randomisierte Phase-III-Studie VERITAC-2, in der Vepdegestrant gegen den selektiven Estrogenrezeptor-Degrader (SERD) Fulvestrant verglichen wurde. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens zugunsten von Vepdegestrant bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen.
Vepdegestrant wird oral eingenommen, was gegenüber dem intramuskulär applizierten Fulvestrant einen relevanten praktischen Vorteil für die Frauen darstellt.
Verträglichkeit und Nebenwirkungen: In klinischen Studien zeigte Vepdegestrant ein handhabbares Nebenwirkungsprofil. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Fatigue, Gelenkschmerzen (Arthralgie) und Hitzewallungen – ein Profil, das typisch für antihormonelle Therapien beim Mammakarzinom ist. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten deutlich seltener auf als unter Chemotherapie. Auf Basis der verfügbaren Daten ist das Sicherheitsprofil im Vergleich zu anderen endokrinen Therapieoptionen günstig.
