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09.08.2026 08:00 Uhr |
Die Wirksamkeit eines PROTAC-Moleküls hängt von der optimierten Struktur und räumlichen Anordnung seiner drei Teilstrukturen ab.
Der Warhead als Zielprotein-Bindungsdomäne: Dieser Teil des PROTAC-Moleküls bindet das Zielprotein (POI). Als Ausgangspunkt dienen meist bekannte Liganden. Wichtig: Der Warhead muss das Protein nicht hemmen. Es genügt, wenn er mit ausreichend hoher Affinität daran bindet. Selbst Proteine ohne aktives Zentrum können so adressiert werden, sofern irgendeine Bindungsstelle auf der Proteinoberfläche vorhanden ist.
Der Linker ist mehr als ein Verbindungsstück. Er verbindet Warhead und E3-Ligase-Liganden. Länge, molekulare Zusammensetzung, zum Beispiel Polyethylenglykol- oder Piperazinring-Strukturen, sowie Flexibilität des Linkers bestimmen, wie gut Zielprotein und E3-Ligase durch induzierte Nähe in einem ternären Komplex zusammenfinden. Dieser Komplex aus Zielprotein, PROTAC und E3-Ligase muss geometrisch passen, damit die Ubiquitin-Übertragung auf das Zielprotein effizient ablaufen kann. Die Linker-Optimierung ist medizinchemisch eines der anspruchsvollsten Kapitel in der PROTAC-Entwicklung.
Der E3-Ligase-Ligand als Rekrutierungsdomäne: Dieser Teil des Moleküls bindet eine spezifische E3-Ubiquitin-Ligase. Die Wahl der E3-Ligase beeinflusst Wirksamkeit, Gewebe- und Zellspezifizität sowie das Resistenzprofil des ganzen PROTAC-Moleküls. Aktuell werden vor allem zellgängige Liganden für zwei Untereinheiten der E3-Ligasen erprobt: für die Unter-einheiten Cereblon (CRBN) und von Hippel-Lindau (VHL).
Die Untereinheit CRBN wird von Derivaten der Immunmodulatoren Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid angesprochen (Abbildung 2). Dass diese Moleküle überhaupt als CRBN-Liganden bekannt wurden, war ein glücklicher Zufall. Erst im Jahr 2010 entdeckten japanische Forschende, dass Cereblon das primäre Zielprotein von Thalidomid ist. Diese Entdeckung öffnete den Weg zu einer neuen Generation kleinerer zellgängiger PROTAC.
Ein entscheidender Vorteil der proximity-inducing drugs ist zweifelsfrei der Zugang zum »undruggable« Proteom.
Die PROTAC-Forschung fokussierte von Beginn an auf onkologische Indikationen. Vepdegestrant ist für Frauen mit einer bestimmten Form von Brustkrebs zugelassen. / © Shutterstock/Jo Panuwat D
Auch die Überwindung von Resistenzen gegenüber etablierten Arzneistoffen kann sich als klinischer Vorteil erweisen. Die Wirksamkeit wird durch Mutationen im Zielprotein weniger stark beeinflusst als bei klassischen Arzneistoffen. Solange der PROTAC-Warhead mit ausreichender Affinität an das Zielprotein bindet, kann die ¬Degradation induziert werden.
Nicht zuletzt bildet sich durch die Bindung des PROTAC mit seinem Warhead an das Zielprotein eine modifizierte dreidimensionale Struktur des ternären Komplexes aus Zielprotein, PROTAC und E3-Ligase. Dadurch bilden sich neue Kontaktflächen aus, die eine Selektivität ermöglichen, die weit über die Affinität der Einzelliganden hinausgeht.
