PROTAC

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Proteine gezielt abbauen

PROTAC gehören in die wachsende Gruppe der Nähe induzierenden Arzneistoffe (proximity inducing drugs). Es ist eine ganz neue Klasse von Wirkstoffen, die ihre Zielproteine nicht wie klassische Arzneimittel in ihrer Funktion blockieren, sondern mit Ubiquitin markieren und dadurch deren gezielten Abbau einleiten. Der erste, in den USA zugelassene Arzneistoff – Vepdegestrant – ist ein Meilenstein für ein Konzept, das vor 25 Jahren als akademisches Gedankenexperiment begann.

Der Begriff PROTAC steht für PROteolysis TArgeting Chimera. Die Bezeichnung »Chimera« entstammt der griechischen Mythologie: Die Chimäre war ein Mischwesen aus verschiedenen Tieren. Übertragen auf die Pharmakologie bezeichnet der Begriff ein kleines Molekül, das aus zwei verschiedenen Bindungsmodulen besteht – ähnlich wie ein molekularer Doppelkopf, der gleichzeitig zwei völlig unterschiedliche Proteine binden kann. Ein heterobifunktionales PROTAC besteht aus drei Teilen (Abbildung 1, oben):

• einem ersten Liganden, der an das Zielprotein bindet, der sogenannte Warhead,
• einem zweiten Liganden, der an die zelleigene »Ettiketiermaschine« E3-Ubiquitin-Ligase bindet, und
• einem Linker, der die beiden Liganden kovalent miteinander verbindet.

PROTAC-Moleküle nutzen das zelleigene Entsorgungssystem für nicht mehr gebrauchte Proteine durch induzierte Nähe (induced proximity) zwischen dem abzubauenden Protein (POI: protein of interest) und der E3-Ligase, die durch Ubiquitinylierung den proteasomalen Abbau des POI in Gang setzt. Alle PROTAC bauen das Zielprotein also nicht selbst ab, sondern setzen den Degradationsprozess in Gang, weshalb ein einziges Molekül mehrere Zielproteine nacheinander abbauen kann.

Zellen müssen beschädigte, falsch gefaltete oder nicht mehr benötigte Proteine kontinuierlich beseitigen. Diese Aufgabe übernimmt das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), das etwa 80 bis 90 Prozent des gesamten intrazellulären Proteinumsatzes bewältigt. Das Proteasom ist quasi ein intrazellulärer »Schredder«. Das Prinzip: Proteine werden durch Anhängen mehrerer Ubiquitin-Moleküle wie mit einem Entsorgungsetikett markiert, damit der »Schredder« sie erkennt.

Ubiquitin ist ein Peptid mit 76 Aminosäuren, das eine Affinität zu den Proteasomen in den Zellen hat, die ihrerseits mit Ubiquitin-Einheiten markierte Proteine abbauen. Die Markierung durch Ubiquitin erfolgt durch eine Enzymkaskade.

• E1 (Ubiquitin-aktivierendes Enzym) aktiviert Ubiquitin unter ATP-Verbrauch.
• E2 (Ubiquitin-konjugierendes Enzym) übernimmt das aktivierte Ubiquitin von E1.
• E3-Ubiquitin-Ligase ist der entscheidende Spezifitätsfaktor. E3 erkennt das abzubauende Protein und überträgt Ubiquitin auf dieses. Es gibt mehr als 600 verschiedene E3-Ligasen im menschlichen Proteom. Diese entscheiden, welches Protein wann abgebaut wird.

Sind genügend Ubiquitin-Moleküle angehängt (Polyubiquitinkette), erkennt das Proteasom das markierte Protein, zerlegt es in kleine Peptide und setzt Ubiquitin wieder frei.

Ein PROTAC nutzt dieses System, indem er eine E3-Ligase gezielt an ein Protein heranführt, das abgebaut werden soll (Abbildung 1).

Das Grundprinzip der bisherigen Pharmakologie – ein Arzneistoff bindet an sein Zielprotein und hemmt dessen Funktion – hat die Therapie des 20. Jahrhunderts maßgeblich geprägt (occupancy driven pharmacology). Von Betablockern über ACE-Hemmer bis hin zu Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bei Krebs verdanken wir diesem Ansatz zahlreiche wirksame Arzneimittel. Dennoch zeigt das Konzept fundamentale Schwächen.

Erstens ist der Zugang zum menschlichen Proteom begrenzt. Für eine klassische Hemmung benötigt ein kleines Molekül eine gut definierte Bindungstasche im Zielprotein, zum Beispiel das aktive Zentrum eines Enzyms. Schätzungsweise 80 bis 93 Prozent aller menschlichen Proteine erfüllen diese Voraussetzung nicht und galten bisher als »undruggable« – also pharmakologisch nicht angreifbar. Dazu zählen wichtige Krebstreiber wie Transkriptionsfaktoren oder Signalproteine, die in mutierter Form als Onkoproteine wirken.

Viertens erfordert die dauerhafte Hemmung eines Zielproteins hohe Wirkstoffkonzentrationen. Das stöchiometrische 1:1-Verhältnis (ein Molekül Inhibitor pro Molekül Zielprotein) begrenzt oftmals die therapeutische Breite eines Arzneistoffs und erhöht dessen Nebenwirkungsrisiko.

PROTAC lösen alle vier Probleme auf eine grundlegend neue Weise.

Die Wirksamkeit eines PROTAC-Moleküls hängt von der optimierten Struktur und räumlichen Anordnung seiner drei Teilstrukturen ab.

Der Warhead als Zielprotein-Bindungsdomäne: Dieser Teil des PROTAC-Moleküls bindet das Zielprotein (POI). Als Ausgangspunkt dienen meist bekannte Liganden. Wichtig: Der Warhead muss das Protein nicht hemmen. Es genügt, wenn er mit ausreichend hoher Affinität daran bindet. Selbst Proteine ohne aktives Zentrum können so adressiert werden, sofern irgendeine Bindungsstelle auf der Proteinoberfläche vorhanden ist.

Der Linker ist mehr als ein Verbindungsstück. Er verbindet Warhead und E3-Ligase-Liganden. Länge, molekulare Zusammensetzung, zum Beispiel Polyethylenglykol- oder Piperazinring-Strukturen, sowie Flexibilität des Linkers bestimmen, wie gut Zielprotein und E3-Ligase durch induzierte Nähe in einem ternären Komplex zusammenfinden. Dieser Komplex aus Zielprotein, PROTAC und E3-Ligase muss geometrisch passen, damit die Ubiquitin-Übertragung auf das Zielprotein effizient ablaufen kann. Die Linker-Optimierung ist medizinchemisch eines der anspruchsvollsten Kapitel in der PROTAC-Entwicklung.

Der E3-Ligase-Ligand als Rekrutierungsdomäne: Dieser Teil des Moleküls bindet eine spezifische E3-Ubiquitin-Ligase. Die Wahl der E3-Ligase beeinflusst Wirksamkeit, Gewebe- und Zellspezifizität sowie das Resistenzprofil des ganzen PROTAC-Moleküls. Aktuell werden vor allem zellgängige Liganden für zwei Untereinheiten der E3-Ligasen erprobt: für die Unter-einheiten Cereblon (CRBN) und von Hippel-Lindau (VHL).

Die Untereinheit CRBN wird von Derivaten der Immunmodulatoren Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid angesprochen (Abbildung 2). Dass diese Moleküle überhaupt als CRBN-Liganden bekannt wurden, war ein glücklicher Zufall. Erst im Jahr 2010 entdeckten japanische Forschende, dass Cereblon das primäre Zielprotein von Thalidomid ist. Diese Entdeckung öffnete den Weg zu einer neuen Generation kleinerer zellgängiger PROTAC.

Ein entscheidender Vorteil der proximity-inducing drugs ist zweifelsfrei der Zugang zum »undruggable« Proteom.

Die Onkologie stand von Beginn an im Mittelpunkt der PROTAC-Forschung – und das aus gutem Grund: Viele molekulare Krebstreiber entziehen sich klassischen Ansätzen, und Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien sind häufig. Der Bedarf, Proteine nicht nur zu hemmen, sondern zu eliminieren, ist in der Tumorbiologie besonders drängend.

Vepdegestrant (Veppanu®, Entwicklungsname ARV-471) ist der erste PROTAC, der im Mai 2026 in den USA zugelassen wurde (Abbildung 2). Der Wirkstoff wurde vom US-Unternehmen Arvinas in Kooperation mit Pfizer entwickelt. Das Molekül besteht aus einem Estradiol-Derivat als Warhead, der an den mutierten Estrogenrezeptor alpha (ERα) bindet, einem Linker und einem Lenalidomid-Derivat als CRBN-Liganden.

Zugelassen ist Vepdegestrant für das ESR1-mutierte, Estrogenrezeptor-positive, HER2-negative fortgeschrittene Mammakarzinom nach vorheriger endokriner Therapie. Bei dieser Erkrankung trägt das Gen ESR1, das den ERα kodiert, eine oder mehrere Mutationen, die den Rezeptor auch ohne Bindung von Estrogenen dauerhaft aktiv halten. Klassische antihormonelle Therapien wie Aromatase-Inhibitoren und selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM, zum Beispiel Tamoxifen), verlieren deshalb ihre Wirksamkeit.

Vepdegestrant überwindet diese Resistenz, weil es den ERα ungeachtet seiner konstitutiv aktiven Konformation markiert und abbauen lässt.

Die Zulassung stützt sich auf die randomisierte Phase-III-Studie VERITAC-2, in der Vepdegestrant gegen den selektiven Estrogenrezeptor-Degrader (SERD) Fulvestrant verglichen wurde. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens zugunsten von Vepdegestrant bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen.

Vepdegestrant wird oral eingenommen, was gegenüber dem intramuskulär applizierten Fulvestrant einen relevanten praktischen Vorteil für die Frauen darstellt.

Verträglichkeit und Nebenwirkungen: In klinischen Studien zeigte Vepdegestrant ein handhabbares Nebenwirkungsprofil. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Fatigue, Gelenkschmerzen (Arthralgie) und Hitzewallungen – ein Profil, das typisch für antihormonelle Therapien beim Mammakarzinom ist. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten deutlich seltener auf als unter Chemotherapie. Auf Basis der verfügbaren Daten ist das Sicherheitsprofil im Vergleich zu anderen endokrinen Therapieoptionen günstig.

Ebenfalls von Arvinas stammt ARV-110 (Bavdegalutamid), ein oraler PROTAC gegen den Androgenrezeptor (AR). Er wird erprobt beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), bei dem klassische AR-Antagonisten wie Enzalutamid häufig durch AR-Mutationen, AR-Amplifikation oder sogenannte Splicevarianten ihre Wirksamkeit verlieren.

Jenseits von Androgen- und Estrogenrezeptoren wird an einem breiten Spektrum onkologischer PROTAC-Zielproteine geforscht. Die Tabelle gibt einen Überblick über ausgewählte Targets und Moleküle in klinischer Entwicklung.

Besonders interessant sind BTK-PROTAC (BTK: Bruton-Tyrosinkinase) für die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und B-Zell-Lymphome. BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib haben die CLL-Therapie verändert, aber es entstehen regelmäßig Resistenzen durch die C481S-Mutation im Zielprotein. NX-2127 und NX-5948 von Nurix Therapeutics sollen diese Mutation umgehen. Klinische Belege stehen noch aus.

Ambitionierter sind Ansätze bei KRAS-mutierten Tumoren. KRAS gilt als eines der Onkogene, das sich einer Arzneimitteltherapie am hartnäckigsten widersetzt (»undruggable«). Erst 2021/2022 gelang mit Sotorasib und Adagrasib die direkte Hemmung der KRAS-G12C-Variante. KRAS-PROTAC könnten den Abbau des mutierten Proteins ermöglichen.

Die Zulassung von Vepdegestrant markiert einen Wendepunkt in der Entwicklung von PROTAC, die die Tür zur sogenannten »Event driven pharmacology« aufgestoßen haben. Bei ihnen ist das »Event« der gezielte Abbau von krank machenden Proteinen. Noch vor 25 Jahren war das PROTAC-Konzept ein akademisches Gedankenexperiment, das an mangelnder Bioverfügbarkeit der ersten Moleküle scheiterte.

Heute ist die klinische Pipeline umfangreich: Zahlreiche PROTAC sind in Phase-II- und Phase-III-Studien, weitere in präklinischer Entwicklung (Tabelle). Das verfügbare Repertoire geeigneter E3-Ligasen mit optimierten Liganden ist jedoch noch begrenzt.

PROTAC sind größere Moleküle als klassische Inhibitoren, was deren Resorption und Verteilung im Körper erschwert. Auch die klinischen Erfahrungen mit diesem Typ von Wirkstoffen sind noch unzureichend.

Dennoch ist die Entwicklung atemberaubend. Von Peptid-PROTAC (2001) zu oral verfügbaren Kleinmolekülen (ab 2015), über erste aufgeklärte Kristallstrukturen der ternären Komplexe (2017) zu ersten klinischen Ergebnissen (ab 2021) bis hin zur ersten Zulassung (2026) vergingen gerade einmal 25 Jahre. Diese Entwicklungsgeschwindigkeit ist für ein so ambitioniertes Therapiekonzept beachtenswert.

Ob das umfassende Versprechen der Proximity-induzierten Pharmakologie einlösbar ist – der Zugang zum »undruggable« Proteom, die Überwindung von Resistenzen im großen Maßstab und die Übertragung des Konzepts auf Infektionskrankheiten und Neurodegeneration –, wird die nächste Dekade zeigen. Die Grundlagen sind jedenfalls gelegt, nicht zuletzt aufgrund intensiver Vernetzung von akademischer Forschung und industrieller Entwicklung.