Neues zur Antikoagulation |
Basierend auf den experimentellen und epidemiologischen Daten avancierte FXI(a) zur Zielstruktur Nummer 1 für die Entwicklung neuer Antikoagulanzien (45, 46).
Struktur von Faktor XI, einem aus jeweils vier «Apple«-Domänen bestehenden Dimer / Foto: Quelle: Papagrigoriou, E., et al., Crystal structure of the factor XI zymogen reveals a pathway for transactivation. (2006) Nat Struct Mol Biol 13: 557-558
Da FXI infolge seiner »Feedback«-Aktivierung durch Thrombin (Grafik) auch in die Tissue-Factor-induzierte Hämostase involviert ist, könnte eine FXI(a)-Inhibition im Gegensatz zu einer FXII(a)-Hemmung zwar mit einem gewissen Blutungsrisiko assoziiert sein, aber auch dann wirken, wenn Tissue Factor an der Thrombusbildung beteiligt ist, etwa bei Operationen oder Atherothrombosen (47).
Während sich die Effekte von FXIa auf die Gerinnung konzentrieren, hat FXIIa vielfältige Funktionen. Die Hemmung von FXII(a) als antithrombotische Strategie wird mittlerweile sogar als »zweischneidiges Schwert« betrachtet und in der Industrie nicht weiterverfolgt. FXIIa wirkt nämlich nicht nur prokoagulatorisch, sondern auch profibrinolytisch und thrombusstabilisierend. Seine Hemmung könnte folglich sowohl das Thrombuswachstum als auch die Embolisierung fördern. So erkärt man sich, dass ein FXII- im Gegensatz zu einem FXI-Mangel das Auftreten von Thromboembolien nicht reduziert (Tabelle 2).
FXII(a)-Inhibitoren werden allerdings als interessante Kandidaten für andere Indikationen angesehen; hierzu zählen das hereditäre Angioödem, Immunthrombosen, Sepsis, Multiple Sklerose, Alzheimer-Erkrankung und Neuroprotektion nach Schädel-Hirn-Traumata (39). Der FXIIa-Antikörper Garadacimab (synonym CSL312) wird in mehreren Indikationen klinisch geprüft (48).
Trotz antithrombotischer Effekte in Tierversuchen spielen auch pK(a)-Inhibitoren in der Antikoagulanzien-Forschung keine Rolle. Der Kallikrein-Kinin-Weg macht die pK(a)-Hemmung jedoch für andere Indikationen interessant. Mit Ecallantide (nur in den USA) und Lanadelumab sind bereits zwei pKa-Inhibitoren zugelassen.
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