Neues zur Antikoagulation |
 |  | Susanne Alban |
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04.12.2022 00:00 Uhr |
Bis 2019 wurden fast 150 Patente zu FXI(a)-Inhibitoren erteilt, davon 81 in den Jahren 2015 bis 2019 (45, 46). Strukturell lassen sich fünf Klassen unterscheiden:
Die meisten patentierten Inhibitoren sind niedermolekular, obwohl es aufgrund der Struktur von FXI eine besondere Herausforderung ist, Moleküle zu entwickeln, die gleichzeitig hoch potent und hoch selektiv wirken und peroral verfügbar sind (49). Mechanistisch gesehen gibt es sowohl kompetitive als auch allosterische Inhibitoren, bei den Antikörpern solche, die entweder an FXI oder FXIa oder an beide Formen binden, und mit den Antisense-Oligonukleotiden eine Klasse, die die FXI-Biosynthese blockiert.
Darüber hinaus unterscheiden sich die Substanzklassen in einigen klinisch relevanten Eigenschaften (Tabelle 3) (50, 51). Diese Diversität ist zu begrüßen. So ist es beispielsweise für die VTE-Prophylaxe nach Operationen attraktiv, nur eine Antikörperdosis injizieren zu müssen. Für die Langzeittherapie sind prinzipiell oral verfügbare Wirkstoffe, auch aus Kostengründen, interessant. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder Polymedikation haben jedoch Antisense-Oligonukleotide, rekombinante Antikörper und Aptamere den Vorteil, dass sie unabhängig von der Nierenfunktion eliminiert werden und kein pharmakokinetisches Interaktionspotenzial haben. Günstig für die Adhärenz kann die im Vergleich zu oralen Wirkstoffen und Aptameren seltenere Applikation von rAK und ASO sein.
| Parameter | niedermolekulare Wirkstoffe | Antisense-Oligonukleotide | rekombinante Antikörper | Aptamere |
|---|---|---|---|---|
| Applikation | oral | subkutan | intravenös oder subkutan | intravenös oder subkutan |
| Dosisfrequenz | täglich | wöchentlich* | monatlich | täglich |
| Wirkbeginn | Stunden | Tage | sofort bis Stunden | sofort bis Stunden |
| Wirkdauer | Stunden | Tage bis Wochen | Wochen | Stunden |
| renale Elimination | ja | nein | nein | nein |
| pharmakokinetische Interaktionen | ja | nein | nein | nein |
Natürliche Polypeptide und ihre Derivate sind in Tabelle 3 nicht aufgeführt, da sie in ihren Eigenschaften sehr heterogen sind, gegenüber den anderen Substanzklassen gewisse Nachteile aufweisen und sich in dieser Klasse kein aussichtsreicher Kandidat befindet. Ein Vetreter, der immerhin in einer Phase-I-Studie geprüft wurde, ist das ursprünglich aus der Zecke Ixodes ricinus isolierte, rekominant hergestellte Ir-CPI, das allerdings nicht nur FXIa, sondern auch FXIIa und pKa hemmt.
