Neues zur Antikoagulation |
Ursprünglich unterteilte man die Blutgerinnnungskaskade in den intrinsischen und den extrinsischen Weg, die beide über Faktor Xa und Thrombin (Faktor IIa) zur Fibrinbildung führen (Grafik).
Diese klassische Sichtweise der Zwei-Wege-Aktivierung wurde vor 20 Jahren mit dem sogenannten zellbasierten Modell der Gerinnung modifiziert (33, 34). Demnach werden sowohl die physiologische Hämostase, das heißt die Gerinnung bei Gefäßverletzungen, als auch die pathologische Thrombusbildung durch Gewebefaktor (TF, tissue factor) auf TF-exprimierenden Zellen und Mikropartikeln ausgelöst.
Blutgerinnungskaskade: Die plasmatische Blutgerinnung wird entweder extrinsisch durch Tissue Factor (TF) und Faktor VIIa (FVIIa) oder intrinsisch durch negativ geladene Oberflächen und die Faktoren des Kontaktsystems (rot) ausgelöst. Die ersten Thrombinspuren (FIIa) bewirken durch Aktivierung von FXI und der Cofaktoren FVIII und FV die sogenannte intrinsische Amplifikation. Die resultierenden großen Thrombinmengen spalten Fibrinogen und führen zur Gerinnselbildung. Während der extrinsische Weg essenziell für die Blutstillung ist, sind der intrinsische Weg und damit das Kontaktsystem primär für die pathologische Gerinnung, also die Thombusbildung, verantwortlich. / Foto: PZ/Stephan Spitzer
Der identische Ablauf von Blutstillung und Thrombusbildung macht plausibel, dass alle bisherigen Antikoagulanzien die Blutungsneigung erhöhen: Sie hemmen entweder direkt oder indirekt Thrombin beziehungsweise dessen Generierung durch Faktor Xa. So verhindern sie einerseits wirksam die Thrombusbildung, beeinträchtigen andererseits jedoch die physiologische Hämostase (35).
Das zellbasierte Gerinnungsmodell ging davon aus, dass die Initiierung der intrinsischen Gerinnung durch Kontaktaktivierung, das heißt durch negativ geladene Oberflächen, in vivo keine große Bedeutung hat. Es galt also, die (patho-)physiologischen Funktionen des Kontaktsystems zu klären. Experimentelle und klinische Forschungen ergaben, dass das Kontaktsystem eine zentrale Rolle bei der Entzündung, der angeborenen Immunabwehr und auch in der Gerinnung spielt (36).
Wie gerinnt das Blut eigentlich? Die Vorstellungen zur Gerinnungskaskade haben sich in den letzten Jahren geändert. / Foto: Adobe Stock/leungchopan
Das Kontaktsystem besteht aus FXII(a), Plasmakallikrein (pK(a)), »high-molecular-weight kininogen« (HK) und FXI(a) (Grafik, oben). Seine Aktivierung beginnt mit der Autoaktivierung von FXII, die durch eine Konformationsänderung infolge der Bindung an Polyanionen ausgelöst wird. Entscheidend war die Entdeckung, dass solche Polyanionen auch in vivo vorkommen und somit die intrinsische Gerinnung initiieren können. Sie stammen aus geschädigten oder aktivierten Zellen und Plättchen sowie aus Bakterien. Besonders bedeutend sind Polyphosphate, die hauptsächlich aus DNA bestehenden »neutrophils extracellular traps« (NET) und Nukleinsäuren (35, 37).
Nach Autoaktivierung aktiviert FXIIa einerseits FXI und somit die intrinsische Gerinnung, andererseits pKa. Dieses wiederum aktiviert FXII und verstärkt so indirekt die FXIa-Bildung (Grafik Mitte). Zudem sorgt es für die Freisetzung des vasodilatierenden proinflammatorischen Peptids Bradykinin. Darüber hinaus sind sowohl FXIIa als auch pKa unter anderem an der Aktivierung des Komplementsystems und der Fibrinolyse beteiligt (35, 38, 39).
Der physiologisch wichtigste Inhibitor des Kontaktsystems ist der C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH). Angeborener C1-INH-Mangel oder ein Gendefekt, der seine Wirkung beeinträchtigt, manifestiert sich als hereditäres angioneurotisches Ödem (HAE) mit lebensbedrohlichen Attacken.
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