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Reinfektionen mit Coronaviren

Langzeit-Immunität ist möglich

Berichte über Reinfektionen mit SARS-CoV-2 sorgen für Verunsicherung, doch bei Coronaviren sind diese normal. Die Entwicklung eines schützenden Impfstoffs ist dennoch prinzipiell möglich. Die PZ hat beim Paul-Ehrlich-Institut nachgefragt.
Christina Hohmann-Jeddi
28.08.2020  18:00 Uhr

Wissenschaftler in Hongkong berichteten vor Kurzem von einem 33-jährigen Mann, der sich zweimal mit SARS-CoV-2 angesteckt hatte. Er hatte sich Ende März erstmals und viereinhalb Monate später erneut mit einem anderen Stamm infiziert (»Clinical Infectious Diseases«). Kurz darauf wurden zwei weitere Patienten aus den Niederlanden und Belgien gemeldet, bei denen es ebenfalls nach wenigen Monaten zu einer Reinfektion mit SARS-CoV-2 gekommen war. Was bedeuten diese Berichte für die Impfstoffentwicklung? Und kann jemals eine Herdenimmunität erreicht werden, wenn ein Immunschutz offenbar nur kurzfristig anhält?

Einen Anhaltspunkt zur Beantwortung dieser Fragen können Erfahrungen mit anderen Coronaviren wie HCoV-HUK1 oder HCoV-OC43 liefern, die mit SARS-CoV-2 nah verwandt sind, aber lediglich harmlose Erkältungen auslösen. Infektionen mit diesen Viren hinterlassen nur eine vorübergehende Immunität, Reinfektionen sind die Regel. Das berichtete ein Team um Dr. Arthur Edridge und Dr. Lia van der Hoek von der Universität Amsterdam bereits im Juni auf dem Preprint-Server »MedRxiv«.

Die Forscher hatten sich Daten zu den Erkältungscoronaviren aus den Jahren 1985 bis 2020 vor dem Hintergrund der aktuellen Pandemie genauer angesehen und festgestellt, dass sich die Antikörpertiter gegen diese Viren nach einer Infektion im Durchschnitt nach etwa sechs Monaten deutlich reduziert hatten. Nach vier Jahren waren sie ganz verschwunden. Reinfektionen traten im Schnitt nach zwölf Monaten auf, frühestens nach sechs Monaten.

Bei SARS-CoV-2 scheinen die Antikörpertiter sogar noch schneller zu sinken. Das zeigen nicht nur die Einzelfälle mit den Reinfektionen, sondern auch Untersuchungen von Antikörpertitern nach durchgemachten Infektionen. In diesen waren die Antikörper bei Covid-19-Patienten zum Teil nach acht Wochen nicht mehr nachweisbar. Dabei hängt die Antikörperantwort wohl mit der Schwere der Symptomatik zusammen: Je schwerer der Verlauf, desto mehr Antikörper werden gebildet. Personen mit einem leichten oder gar asymptomatischen Verlauf könnten daher ungenügend vor einer Reinfektion geschützt sein.

Neue Infektion, mildere Symptome

Noch lässt sich die Frage nicht beantworten, ob die aus einer SARS-CoV-2-Infektion resultierende Immunreaktion ausreicht, um den Organismus bei erneutem Kontakt zu schützen. Zu den Erkältungscoronaviren gibt es aber eine Studie aus dem Jahr 1990 (»Epidemiology & Infection«). Britische Forscher in Salisbury hatten 14 Freiwillige im Abstand von einem Jahr zweimal mit dem Virus HCoV-229E infiziert, um die Immunreaktion zu untersuchen und zu testen, ob die Probanden bei der zweiten absichtlichen Infektion geschützt sind.

Das waren sie nur in Teilen: Die Probanden infizierten sich erneut, aber sie gaben über einen kürzeren Zeitraum Viren ab als im Jahr zuvor. Keiner von ihnen entwickelte Symptome. Ähnliches war auch bei dem Hongkonger Reinfektionsfall beobachtet worden. Der Mann hatte bei der ersten Infektion milde, bei der zweiten Infektion keine Symptome gehabt.

Sterilisierende und funktionale Immunität

Dies zeigt, dass Immunität keine Ja-Nein-Frage ist, es gibt viele Abstufungen dazwischen. Langzeit-Immunität kann sich in ihrer Art und ihrem Ausmaß unterscheiden. Hohes Ziel der Impfstoffforschung ist es, mit einer Vakzine eine sogenannte sterilisierende Immunität zu erzielen. In den Geimpften könnte dann das Virus zwar eindringen, aber dort keine Infektion mehr auslösen – das Immunsystem würde es erkennen und eliminieren, bevor es sich vermehren kann.

Hierfür sind hauptsächlich neutralisierende Antikörper nötig, die bei Covid-19-Patienten regelmäßig gebildet werden und deren Bildung auch nach bisherigen Daten aus klinischen Studien von Impfstoffkandidaten induziert wird. Ob das für einen Schutz vor einer Infektion ausreicht, ist noch unklar und wird derzeit in großen Phase-III-Studien getestet.

Denn nicht alle Impfstoffe und auch nicht alle natürlichen Reaktionen induzieren eine sterilisierende Immunität. Häufig entsteht eine Immunantwort, die zwar nicht die Infektion verhindert, aber vor einer Erkrankung schützt. Dies wird als funktionale Immunität bezeichnet.

Schutz vor Infektion oder vor Erkrankung?

Was entsteht nach einer Impfung – eine sterilisierende oder funktionale Immunität? »Das ist tatsächlich von Erreger und Impfstoff abhängig und unterschiedlich«, sagte Professor Dr. Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), auf Anfrage der Pharmazeutischen Zeitung. »Das übliche Ziel ist es, eine Infektionskrankheit oder wenigstens ihren schweren Verlauf mit Impfstoffen zu verhindern. Maximalziel der Impfstoffentwicklung ist der vollständige Schutz vor Infektion und die Verhinderung der Transmission.«

Dies berücksichtigen die Hersteller schon beim Design der Phase-III-Studien und der Auswahl des primären Studienziels. In dieser Phase der klinischen Erprobung wird die Wirksamkeit einer Vakzine häufig an mehreren Tausend oder Zehntausend Probanden getestet. Mit sieben Covid-19-Impfstoffen laufen bereits große Phase-III-Studien, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit genau untersucht wird. »Im Fall von Covid-19-Vakzinen wäre auch ein Schutz vor Erkrankung ein Schritt nach vorn«, sagte Cichutek. »Aber wenn ein Schutz vor Infektion und Transmission hinzukommt, wäre das großartig.«

Bisherige Daten aus Phase-I/II-Studien zu Impfstoffkandidaten hätten gezeigt, dass die humorale Immunantwort und neutralisierende Antikörper angeregt werden, so Cichutek. Das mache Hoffnung auf einen effizienten Immunschutz.

Ansteckend trotz Impfung?

Präklinische Daten lassen aber auch vermuten, dass bei einzelnen Impfstoffkandidaten das Maximalziel nicht erreicht wird. So konnte die Vektorvakzine AZD1222 der Kooperation aus der Universität Oxford und Astra-Zeneca zwar Schäden in der Lunge von geimpften Affen vollständig verhindern, aber nicht die Freisetzung des Virus aus der Nase.

In der entsprechenden »Nature«-Publikation heißt es auch explizit, dass das primäre Ziel für die Vakzine sei, Krankheit zu vermeiden. Es sei möglich, dass die Vakzine »weder die Infektion noch die Übertragung von SARS-CoV-2 verhindern kann«. Bei anderen Vakzinekandidaten war ebenfalls eine begrenzte Replikation des Virus in den Atemwegen nachweisbar.

Gegenüber der PZ erklärte Dr. Sebastian Hoehl vom Institut für Medizinische Virologie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main: »Im Fall der Kandidaten für eine SARS-CoV-2-Impfung wissen wir heute noch nicht, ob sowohl die Erkrankung als auch ein Ausscheiden des Erregers verhindert werden.« Die Ergebnisse werden in den kommenden Monaten erwartet.

»Für die Pandemie ist das eine ganz entscheidende Frage, von der auch die Impfstrategie abhängt – gibt es nach der Impfung neben einem Eigen- auch einen Fremdschutz?«, führte Hoehl aus. Hieraus ergibt sich die Frage: Sollte die Impfung primär bei Risikopatienten angewendet werden oder eher bei den Menschen, die mit ihnen in Kontakt kommen, zum Beispiel Pfleger und Ärzte?

Antikörper verschwinden nicht vollständig

Noch sind wichtige Fragen zur Immunität und den Impfstoffkandidaten offen. Doch sinkende Antikörpertiter sollten nicht zu große Sorgen bereiten, denn das Immunsystem verfügt auch über ein Gedächtnis und außerdem scheinen die Titer nicht auf null abzusinken. Letzteres legt eine Studie nahe, die Forscher um Tyler Ripperger von der University of Arizona in Tuscon im August auf »MedRxiv« veröffentlichten. Anhand von serologischen Untersuchungen von Genesenen konnte das Team zeigen, dass es von den in den Antikörpertests verwendeten Antigenen abhing, wie lange Antikörper nachzuweisen waren. Über die Problematik der Antigenauswahl für Antiköpertests hat die PZ vor Kurzem berichtet.

Die Forscher um Ripperger konnten dabei auch zeigen, dass die Antikörpertiter nach dem erwarteten Abfall einen stabilen Tiefpunkt erreichten, unter den sie nicht weiter absanken. Vermutlich würden die kurzlebigen Plasmazellen durch langlebigere Antikörper-sezernierende Zellen ersetzt, schreiben die Forscher. Schon bei dem ersten SARS-Erreger von 2002/2003 hätte es eine ähnliche Entwicklung gegeben: Während frühe Berichte einen raschen Verlust der Immunität nahelegten, konnten neuere Studien auch 12 bis 17 Jahre nach der SARS-Erkrankung noch Antikörper bei ehemaligen Patienten detektieren.

Und eine weitere Studie spricht für eine lang anhaltende Immunität: Forscher um Dr. Lauren Rodda von der University of Washington in Seattle hatten Covid-19-Patienten mit mildem Verlauf eine Zeit lang untersucht, um zu sehen, ob die milde Infektion eine bleibende Immunität hinterlässt. Ihre Antwort ist Ja. Sie fanden im Blut der Genesenen neben IgG-Antikörpern auch virusspezifische B- und T-Zellen, die nicht nur mindestens drei Monate überdauerten, sondern auch noch zahlenmäßig zunahmen.

Zudem konnten sie zeigen, dass die Genesenen Gedächtnis-T- und -B-Zellen gebildet hatten, die bei einem erneuten Kontakt ihre Arbeit wieder aufnahmen. Ihr Fazit und der Titel ihres Papers auf »MedRxiv«: Milde SARS-CoV-2-Infektionen hinterlassen ein funktionelles Immungedächtnis. Und eine funktionelle Immunität würde ausreichen, um der Pandemie den Schrecken zu nehmen.

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