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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Bisoprolol-10-mg-Tabletten im Vergleich

17.05.2011
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Von Astrid Kaunzinger, Jan Hüsch, Sabrina Stenzel, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das ZL hat 2010 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Bisoprolol-10-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 21 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

Bisoprolol ist ein blutdrucksenkender Wirkstoff aus der Gruppe der selektiven Betablocker und wird zur Behandlung des Bluthochdrucks, bei Angina Pectoris und bei Herzinsuffizienz verwendet. Der chirale Wirkstoff wird als Racemat, das heißt als 1:1-Mischung der beiden Enantiomere eingesetzt. Als lang wirksamer β-Blocker bindet Bisoprolol bevorzugt an β1-Adrenorezeptoren. Die Substanz wirkt am Herzen frequenzsenkend und negativ inotrop. Wegen seiner Lipophilie besitzt Bisoprolol auch zentralnervöse Wirkungen.

Nach oraler Gabe wird der β-Blocker rasch mit einer Bioverfügbarkeit von etwa 90 Prozent resorbiert. Die Aufnahme von Dosen im Bereich von 10 bis 100 mg führt nach rund drei Stunden zu maximalen Plasmakonzentrationen. Die Halbwertszeit beträgt zehn bis elf Stunden, wobei die Hälfte der Substanz unverändert renal, der Rest über die Metabolisierung in der Leber eliminiert wird. Bisoprolol ist nach Metoprolol der am zweithäufigsten eingesetzte β-Blocker in Deutschland.

PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

Kontrainduziert ist die Gabe von Bisoprolol bei Asthma bronchiale, bei langsamen Herzrhythmusstörungen, bei Benutzung von MAO-Hemmern, bei Hypotonie, bei schwerer Herzinsuffizienz mit beginnendem kardiogenen Schock, bei Bradykardie und bei Diabetes mellitus.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Bisoprolol Fumarate Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 32) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Gleichförmigkeit der Masse, Teilbarkeit, Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europä­ischem Arzneibuch (Ph. Eur. 6.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten voll erfüllt.

 

Teilbarkeit

 

Gemäß Ph. Eur. 6.0 »Tabletten« wurden nach vorschriftsmäßiger Teilung von n = 30 Tabletten, 30 einzelne Teilstücke gewogen und anschließend die Standardabweichungen vom Durchschnittsgewicht bestimmt. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn bei höchstens 1 der 30 gewogenen Teilstücke die Einzelmasse zwischen 15 und 25 Prozent von dem Mittelwert abweicht, aber bei keinem Teilstück > 25 Prozent. Alle Präparate erfüllten diese Anforderungen. Nicht in allen Gebrauchsinformationen wird explizit auf Teilbarkeit hingewiesen.

 

Gleichförmigkeit des Gehalts

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Bisoprolol Fumarate Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 32) durchgeführt. Der Arzneistoff wurde nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an C18-Material als stationärer Phase bei einer Detektionswellenlänge von 237 nm quantifiziert. Bei isokratischer Elution wurde der Bisoprololgehalt von zehn Einzeldarreichungsformen ermittelt (Tabelle 2, Seite 58, angegeben ist der resultierende Mittelwert und AV nach Ph. Eur.). Die Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity, CU) wurde gemäß Ph. Eur. 2.9.40 über den Akzeptanzwert (Acceptance Value, AV) mit den Anforderungen aus der Tabelle 2.9.40-2 ausgewertet. Die Anforderungen der Prüfung »Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen« sind erfüllt, wenn der Akzeptanzwert der ersten zehn untersuchten Einheiten kleiner oder gleich L1 (= 15) ist. Alle Präparate erfüllten diese Anforde­rungen.

 

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Bisoprolol Fumarate Tablets« der USP 32 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in Wasser mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 20 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Bisoprolol aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach der Probennahme mittels HPLC bei 227 nm Detektionswellenlänge an C18-Material als stationärer Phase. Nach 20 Minuten wurden hierbei Bisoprololgehalte zwischen 86,7 und 101,2 Prozent der Deklaration bestimmt.

 

BCS

 

Gemäß den aktuellen FDA- und EU-BCS-Richtlinien wurde die Löslichkeit der höchsten therapeutischen Einzeldosis von Bisoprolol, entsprechend 10 mg, in jeweils 250 ml Testmedium mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6; 6,8) bei 37 °C durchgeführt. Die Inkubation erfolgte, zur Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen und Dünndarm, über einen Zeitraum von einer (pH 1) beziehungsweise drei Stunden (pH 4,6 und 6,8). Bisoprolol zeigte dabei eine vollständige Löslichkeit über den gesamten pH-Bereich (pH 1: 97,5 Prozent, pH 4,6: 103,5 Prozent, pH 6,8: 101,8 Prozent).

Tabelle 1: Untersuchte Bisoprolol-Fertigarzneimittel (10 mg-Tabletten)

Nummer Handelsname Pharmazeutischer Unternehmer/Mitvertrieb Chargen-Nummer Haltbarkeit
1 Bisoprolol–corax® 10 mg Filmtabletten Corax pharma GmbH 091103 10/2013
2 Bisoprolol-Teva® 10 mg Filmtabletten Teva Generics GmbH 0849577 12/2010
3 Bisoprolol KSK 10 mg KSK-Pharma Vertriebs AG 092093 04/2011
4 Bisoprolol dura® 10 mg Filmtabletten Mylan dura GmbH 81243A 12/2014
5 Bisoprolol 10 AAA-Pharma® Filmtabletten AAA-Pharma GmbH 0810103C 09/2011
6 Bisoprolol AbZ 10 mg Tabletten AbZ-Pharma GmbH J40205 11/2012
7 Bisoprolol-ratiopharm® 10 mg Tabletten Ratiopharm GmbH J26490 07/2012
8 Bisoprolol Stada® 10 mg Filmtabletten Stadapharm GmbH 9073 05/2012
9 Bisoprolol Sandoz® 10 mg Filmtabletten Sandoz Pharmaceuticals GmbH AS5068 10/2014
10 Bisoprolol AL 10 mg Filmtabletten Aliud® Pharma GmbH & Co. KG 91151 03/2011
11 Bisoprolol Heumann 10 mg Tabletten Dexel® Pharma GmbH/Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG 230509 02/2012
12 Bisoprolol 10 mg Basics Tabletten Basics GmbH 93801 05/2012
13 Bisohexal® 10 mg Filmtabletten Hexal AG AS1264 10/2014
14 Bisogamma® 10 Wörwag Pharma GmbH & Co. KG 0905005C 04/2012
15 Biso Lich® 10 mg Winthrop Arzneimittel GmbH 1960360 01/2013
16 Biso-Puren® 10 mg Merck Pharma GmbH/Actavis Deutschland GmbH &
Co. KG
5157703 07/2012
17 Bisobeta® 10 Filmtabletten Betapharm Arzneimittel GmbH 86690 01/2015
18 Biso-Hennig® 10 mg Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG 912080 02/2011
19 Concor® COR 10 mg Merck KGaA 105312 07/2014
20 Concor® 10 mg Merck Pharma GmbH 108430 07/2015
21 Jutabis® 10 mg Tabletten Juta Pharma GmbH/Q-Pharm AG 8012BD878 06/2011

Zur Bestimmung der Permeabilität wurden Untersuchungen anhand des Caco-2-Zellmodells durchgeführt. Dabei wurde der Anteil des transportierten Wirkstoffs sowohl in absorptiver (AB, apikal nach basolateral) als auch sekretorischer Richtung (BA, basolateral nach apikal) unter verschiedenen Bedingungen bestimmt (37 °C, 4 °C, hohe/niedrige Konzentration, ± Zusatz von Verapamil, n = 6). In absorptiver Richtung (AB 37 °C) zeigte Bisoprolol bei hoher (80 µg/ml), als auch niedriger Konzentration (40 µg/ml) gleich bleibende Permeabilitäten. Die entsprechenden Papp-Werte liegen mit 20,00E-6 (± ,32E-6) bei hoher (80 µg/ml), beziehungsweise 20,42E-6 (± 1,94E-6) bei niedriger Konzentration (40 µg/ml), im Bereich > 10E-6 und sind damit nach Yu et al. (1) als gut permeabel einzustufen. Die Beteiligung energieabhängiger Carrier wurde durch deren Hemmung bei 4 °C untersucht. Hier wurde zu den entsprechenden Abnahmezeiten (15, 30, 45, 60, 75 min) kein Wirkstoffgehalt oberhalb des LOQ von 0,1 µg/ml gefunden, was die Beteiligung von Carriern wahrscheinlich macht. Der sekretorische Transport in BA-Richtung zeigt mit 67,01E-6 (± 4,21E-6) stark erhöhte Werte gegenüber den AB-Transporten. Das daraus berechnete Efflux ratio von 3,35 (Papp BA/Papp AB) lässt auf die Beteiligung von Transportproteinen schließen. Der Zusatz von Verapamil als Inhibitor dient zur Ermittlung von Substraten der Effluxpumpe P-Glykoprotein, einem der wichtigsten ABC-Transportproteine. Hier wurden sowohl in AB- als auch BA-Richtung keine abweichenden Werte zu den Transporten ohne Verapamil gefunden (AB+Verapamil 20,11E-6 (± 0,92E-6); BA+Verapamil 64,53E-6 (± 2,11E-6)) was die Beteiligung von Bisoprolol als P-gp-Substrat unwahrscheinlich macht.

 

Die in vitro ermittelten Daten stimmen sehr gut mit den pharmakokinetischen Daten aus In-vivo-Untersuchungen überein. So beträgt die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol nach oraler Einnahme 90 Prozent, wobei maximale Plasmaspiegel nach drei Stunden erreicht werden.

 

Auf Basis der vollständigen Löslichkeit von Bisoprolol im gastrointestinalen Bereich und der hohen Permeabilität im Caco-2-Modell kann Bisoprolol der BCS-Klasse I zugeordnet werden.

 

Zusammenfassung und Hinweis

 

Alle untersuchten Bisoprolol-10-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 21 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nummer Handelsname Chargen-Nummer Gehalt [Prozent] der Deklaration (MW aus Gleichförmigkeit des Gehalts) AV
(Ph.Eur. 2.9.40)
Freisetzung nach 20 Minuten > 80 Prozent
1 Bisoprolol–corax® 10 mg Filmtabletten 091103 99,2 5,4 95,2
2 Bisoprolol Teva® 10 mg Filmtabletten 0849577 92,2 10,4 89,2
3 Bisoprolol KSK 10 mg 092093 97,4 5,6 96,2
4 Bisoprolol dura® 10 mg Filmtabletten 81243A 100,6 1,9 90,7
5 Bisoprolol 10 AAA-Pharma® Filmtabletten 0810103C 96,9 7,1 90,5
6 Bisoprolol AbZ 10 mg Tabletten J40205 97,9 7,7 95,04
7 Bisoprolol-ratiopharm® 10 mg Tabletten J26490 96,9 8,2 88,8
8 Bisoprolol Stada® 10 mg Filmtabletten 9073 99,1 2,9 92,1
9 Bisoprolol Sandoz® 10 mg Filmtabletten AS5068 94,1 9,6 90,7
10 Bisoprolol AL 10 mg Filmtabletten 91151 102,9 4,6 92,4
11 Bisoprolol Heumann 10 mg Tabletten 230509 99,5 3,6 92,8
12 Bisoprolol 10 mg Basics Tabletten 93801 99,6 3,0 91,9
13 Bisohexal® 10 mg Filmtabletten AS1264 92,7 11,2 96,0
14 Bisogamma® 10 0905005C 103,0 14,6 96,9
15 Biso Lich® 10 mg 1960360 100,4 4,5 95,4
16 Biso-Puren® 10 mg 5157703 101,2 4,3 89,1
17 Bisobeta® 10 Filmtabletten 86690 93,8 8,5 87,5
18 Biso-Hennig® 10 mg 912080 98,8 5,9 99,1
19 Concor® COR 10 mg 105312 101,0 3,8 86,7
20 Concor® 10 mg 108430 100,9 4,5 94,9
21 Jutabis® 10 mg Tabletten 8012BD878 97,7 3,4 101,2

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. In diesem Zusammenhang bittet die Firma Hexal inhaltsgemäß um folgende Mitteilung »... Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes wurde im Rahmen der Freigabeanalytik auf Grundlage der zugelassenen, validierten Prüfmethode durchgeführt. Als Prüfergebnis wurde ein Mischgehalt von 99,4 Prozent der Deklaration ermittelt. Der nach Monographie »Bisoprolol Fumarate Tablets« der USP32 ermittelte Gehalt von nur 92,7 Prozent weicht hiervon signifikant ab und wird unsererseits als zu niedrig bewertet. Zwischen der validierten Hexal-Methode und der USP-Methode gibt es wesentliche Unterschiede (variierende Probenaufbereitung, Lösungsmittel und Extraktionszeit), die Ursache für den zu niedrigen Gehaltswert sein können. Unter Einbezug der Ergebnisse der Freisetzung, erscheinen 96 Prozent bei einem Gehaltswert von 99,4 Prozent plausibel. 96 Prozent Freisetzung bei nur 92,7 Prozent Gehalt geben aus unserer Sicht aber Anlass zu berechtigten Zweifeln an der generellen Eignung der USP-Methode zur Gehaltsbestimmung von Bisohexal 10 mg Filmtabletten ...«

 

Die Firma ratiopharm bemerkt, dass »... hinsichtlich der Freisetzungsergebnisse im Rahmen der Freigabeprüfung andere Ergebnisse erzielt wurden. Unser Berichtsergebnis ergab einen Wert von 97 Prozent und basiert auf behördlich zugelassenen Methoden für die Freigabe. Diese unterscheiden sich von den USP-Methoden, die bei der Reihenuntersuchung angewendet wurden. Eine Nachuntersuchung unserer Charge mit der von Ihnen zitierten USP-Methode haben wir nicht durchgeführt ...«

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle wieder hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden. /

Literatur

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Yu, L.X. et al. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions. Pharmaceutical Research. 2002, Bd. 19, 7, S. 921-925.

 

Kontakt

Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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