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Bewertung

PPI in der Selbstmedikation

17.01.2012  15:30 Uhr

Von Holger Stark / Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind aufgrund aktueller Befunde zu Interaktionen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen in die Kritik geraten. Da dies Anwender verunsichert hat, sollen diese Befunde hier bewertet und eingeordnet werden, um eine angemessene pharmazeutische Beratung zu OTC-Wirkstoffen wie Omeprazol oder Pantoprazol zu erlauben.

Saures Aufstoßen oder Sodbrennen ist eine Art Volkskrankheit, an der circa 15 bis 20 Millionen Deutsche leiden. Ursachen für diese gastroösophagelen Refluxerkrankungen können neben Medikamenten wie nicht-steroidalen Antirheumatika, fettreiche und üppige Speisen, Kaffee-, Alkohol- oder Zigarettenkonsum, einengende Kleidung, ungünstige Körperhaltung, Übergewicht oder auch eine Schwangerschaft sein. Während anorganische Antazida (bevorzugt Mg/Al-Schichtsilikate und andere) zwar rasch den pH-Wert des Magens neutralisieren, aber meist nur eine kurze Wirksamkeit vermitteln, ist der Gesamteffekt bei Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (zum Beispiel Ranitidin, Famotidin) zwar länger anhaltend, aber deutlich geringer als der nach Anwendung von Protonenpumpeninhibitoren (PPI).

PPIs sind Prodrugs, die durch den sauren pH-Wert in den luminalen Canaliculi der Belegzelle des Magens in die aktive Wirkform umgewandelt werden und irreversibel an die membranständige H+/K+-ATP­ase (Protonenpumpe) binden. Im Gegensatz zu der kurzen Halbwertszeit (0,5 bis 2 Stunden) wird dadurch die Protonensekretion des Magens unabhängig von den Botenstoffen Histamin, Acetylcholin oder Gastrin über eine langen Zeitraum aufgrund der kovalenten Bindung an das Enzym bis zu dessen Neubildung (circa 36 Stunden) gehemmt (1). Indiziert sind PPIs zur Kurzzeit- oder Dauertherapie bei saurem Aufstoßen, Sodbrennen oder anderen gastroösophagealen Refluxerkrankungen (GERD), der Prävention von peptischen Ulkuskrankheiten bei der Komedikamentation mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder mit Antibiotika zur Helicobacter-pylori-Eradikation (2). Über 50 Prozent der Patienten entwickeln unter langfristiger NSAR-Therapie ohne eine geeignete Prävention eine Gastritis. Bei den Indikationen stellen die PPIs zu alternativen Therapieprinzipien (Histamin-H2-Rezeptorantagonisten oder anorganischen Antacida) aufgrund von Wirkstärke, Wirkdauer und Verträglichkeit Mittel der ersten Wahl dar. Selbstverständlich müssen in der Selbstmedikation und täglichen Beratung entsprechende Leitlinien und Arzneimittelbewertungen ihren Eingang finden. Als unerwünschte Arzneimittelwirkungen können Kopfschmerzen, Durchfall, Bauchschmerzen oder Übelkeit in dieser Wirkstoffgruppe auftreten.

 

Zeitversetzte Einnahme

 

In den letzten Monaten sind Berichte über die Interaktion von Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) und Clopidogrel sowie über unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie eine erhöhte Gefahr von Knochenfrakturen mehrfach in der Fachpresse aufgekommen, sodass der tatsächliche therapeutische Vorteil einer PPI-Therapie dahinter häufig vergessen wird. Die Metabolisierung erfolgt bei Omeprazol und Pantoprazol über Cytochrom P450-Enzyme (halbmaximale Hemmkonstante (Ki (µM/l)) Omeprazol: 6,2 (CYP2C19), 41,9 (CYP3A4); Pantoprazol: 69,4 (CYP3A4), 21,9 (CYP2C19) (1,3)).

 

CYP2C19 ist ebenso verantwortlich für die Aktivierung des Prodrugs Clopidogrel, das als Thrombozytenaggregationshemmer (ADP-P2Y12-Antagonisten) nach Koronarstent-Implantanten unter anderem zur Infarktprophylaxe in Komedikation mit Acetylsalicylsäure verwendet wird (4). Bei dieser langfristigen ärztlichen Therapie werden PPIs zur Ulkus-Prophylaxe empfohlen. In diesem Dilemma zwischen Magenschutz und Kardioprotektion sollte die PPI-vermittelte Hemmung von CYP2C19 die Clodiprogel-vermittelte Plättchenaggregation vermindern (5). Obwohl einige retrospektive Studien eine erhöhte Mortalitätsrate bei der Komedikation von Clopidogrel mit PPIs ergaben, konnte dies in kontrollierten Studien nicht bestätigt werden, sodass eine Komedikation mit PPIs in aktuellen Leitlinien empfohlen wird. Aufgrund der kurzen Halbwertszeiten kann durch eine um 6 bis 8 Stunden zeitversetzte Einnahme der beiden CYP2C19-beeinflussenden Wirkstoffe eine mögliche pharmakokinetische Interaktion wenig wahrscheinlich erscheinen.

 

Eine häufig durchgeführte Verallgemeinerung der Interaktionsmöglichkeiten sollte vermieden werden, da die Effekte substanzspezifisch sind und keine Klasseneffekte darstellen. Diese biochemisch klar definierten Interaktionen einzelner PPIs können zwar bei In-vitro-Untersuchungen bestätigt werden, zeigen aber keine klinisch relevante Evidenz (TRITON-TIMI-38-Studie, CONGENT-1-Studie) (6). Sicherlich hat die fehlende klinische Relevanz einen deutlich höheren Stellenwert für den Patienten als die rein biochemischen Untersuchungen.

PPIs wie Pantoprazol, die geringer über CYP2C19 metabolisiert werden, sowie neuere P2Y12-Inhibitoren (Prasugrel, Ticagrelor), die nicht über CYP2C19 aktiviert werden beziehungsweise kein Prodrug darstellen, weisen ein verringertes oder fehlendes Interaktionspotenzial auf. Dem Arzt stehen somit verschiedene sichere Alternativ­­­­medikationen zur Verfügung, die unabhängig von den genetischen CYP2C19-Polymorphismen der Patienten oder aus Laborergebnissen abgeleiteten postulierbaren Interaktionen eingesetzt werden können.

 

Im Mai 2010 hatte die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA nach epidemiologischen Studien vor einem erhöhten Frakturrisiko unter Behandlung mit PPI gewarnt. Im März dieses Jahres kam die FDA zu einer neuen Bewertung und hat für die niedrig dosierte Therapie der Selbstmedikation diese Warnung wieder aufgehoben (7). Bei bestimmungsgemäßen Gebrauch der Selbstmedikation in regulärer einmal täglicher Dosierung über einen maximalen Zeitraum von zwei Wochen tritt kein erhöhtes Knochenbruchrisiko auf, wobei der schützende Effekt für einen längeren Zeitraum erhalten bleibt. Während die Presseresonanz bei Arzneimittelwarnungen in der Regel überwältigend ist, sind die Aufhebungen von Warnungen meist wenig spektakulär und werden kaum beachtet. Nur bei langfristigen, hoch dosierten PPI-Therapien auf ärztlicher Verschreibung sollte der Patient auf entsprechende Möglichkeiten hingewiesen werden (Frakturrisiko, Vitamin-B12-Mangel, Eisendefizite, Infektionsgefahr) (3, 6), während bei Standardtherapien auf die Gefahr der Verschleierung schwererer Erkrankungen wie Magen- oder Darmgeschwüren hingewiesen werden kann, falls sich die Beschwerden nach 14 Tagen nicht bessern. In der Schwangerschaft zeigte Omeprazol in einer Meta-Analyse und einer prospektiven Studie keine Hinweise für ein erhöhtes teratogenes Risiko, was aber nur bei strenger Indikationsstellung auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden sollte. Da PPIs in die Muttermilch übergehen, werden aufgrund fehlender Datenlage ältere H2-Rezeptorantagonisten oder nach einem europäischen Konsenspaper Schichtsilikate bevorzugt.

 

Beratungshinweise

 

Aufgrund der Hemmung der Säuresekretion kann die Resorption von unter anderem Azol-Antimykotika (Itraconazol), HIV-Proteaseinhibitoren ((Atazanavir) oder dem Notfallkontrazeptivum Ulipristalacetat verändert sein beziehungsweise wegen Metabolisierungshemmung (CYP2C19, CYP3A4) die Effekte von Antiepileptika (Phenytoin), Makrolidantibiotika (Clarithromycin) oder Benzodiazepinen (Diazepam) verlängert sein (3). Bei einer langfristigen Therapie mit dem CYP2C19-Induktor Johanniskraut kann wegen der erhöhten Metabolisierung die Wirksamkeit der Protonenpumpeninhibitoren verringert sein. Hier wäre ein entsprechender Beratungshinweis sicherlich hilfreich. Patienten, die bereits seit längerer Zeit Beschwerden haben oder bei denen trotz Selbstbehandlung keine Besserung eingetreten ist, sollten an den Arzt verwiesen werden, ebenso wie Patienten mit einer Magen-/Darmgeschwür-Vorgeschichte, Schwangere, Stillende oder Kinder. Ferner sollte nicht akut eine Magen-/Darm-Untersuchung anstehen, da durch die pH-Wert-Verschiebung Messergebnisse verfälscht werden könnten. Bei diesen überschaubaren Beratungshinweisen ist zu betonen, dass unter Protonenpumpeninhibitoren bei einer guten bis sehr guten Wirksamkeit selten ungünstige unerwünschte Arzneimittelwirkungen eintreten.

 

Fazit

 

Protonenpumpeninhibitoren sind bei gastroösophagalen Refluxerkrankungen mit und ohne Schleimhauterosionen anderen Antacida signifikant überlegen. Bei bestimmungsgemäßen Gebrauch liegen mit Omeprazol und Pantoprazol sichere und effektive Therapiemaßnahmen in der Selbstmedikation von Refluxerkrankungen für lange Beschwerdefreiheit vor (2, 3). Daneben sollten schädigende Einflüsse reduziert werden und der Patient darauf hingewiesen werden, dass nur akute Beschwerden in die Selbstmedikation gehören und bei chronischen Beschwerden der Arzt aufgesucht werden muss. /

 

Literatur

... beim Verfasser

Anschrift des Verfassers

Professor Dr. Holger Stark, Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Institut für Pharmazeutische Chemie, Max-von-Laue-Str. 9, 60438 Frankfurt am Main, E-Mail: h.stark(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

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