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Diabetische Neuropathie

Ameisenkribbeln in den Füßen

14.01.2008
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Diabetische Neuropathie

Ameisenkribbeln in den Füßen

Von Bettina Wick-Urban

 

Bis zu ein Drittel aller Diabetiker entwickelt eine schmerzhafte Neuropathie. Nicht alle Patienten sprechen auf die  bislang verfügbaren Medikamente an. Der neue Arzneistoff Lacosamid könnte eine zusätzliche Alternative darstellen.

 

Im August 2007 hat der Hersteller UCB die Zulassung für Lacosamid (Vimpat®) bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA beantragt. Vorausgegangen waren klinische Studien mit mehr als 1500 Patienten, die an einer mit Schmerzen verbundenen diabetischer Neuropathie litten. Mit der Markteinführung wird im Jahr 2009 gerechnet (1).

 

Bei Lacosamid ((R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) handelt es sich um eine funktionalisierte Aminosäure, die primär als antikonvulsive Wirksubstanz synthetisiert wurde. In Tierversuchen zeigte sich jedoch eine zusätzliche antinozizeptive Wirkung bei neuropathischen und chronisch inflammatorischen Schmerzen. Lacosamid verfügt über einen dualen Wirkmechanismus. Die Wirksubstanz verstärkt selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle, und reduziert dadurch eine pathologisch erhöhte Aktivität, ohne normale physiologische Vorgänge zu beeinträchtigen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Lacosamid die Wirkung des Collapsin Response Mediator Proteins-2 (CRMP-2) beeinflusst. Bei CRMP-2 handelt es sich um ein Protein, dass im Zytosol der Neurone beim Wachstum der Axone und der neuronalen Plastizität eine Rolle spielt. Durch Bindung an CRMP-2 schwächt Lacosamid die Interaktion des Proteins mit neurotrophen Faktoren, die am Wachstum der Axone beteiligt sind. Während die Beeinflussung der Natriumkanäle vor allem für die analgetische und antikonvulsive Wirkung verantwortlich gemacht wird, könnte die Interaktion mit CRMP-2 möglicherweise zusätzlich das Fortschreiten der Erkrankung hemmen (»disease modifying effect«).

 

Lacosamid wird nach oraler Gabe schnell und vollständig absorbiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt dreizehn Stunden. Die Substanz zeigt eine lineare, dosis-proportionale Pharmakokinetik mit geringer Variabilität. Lacosamid hat ein geringes Potenzial, mit anderen Substanzen zu interagieren (2).

 

Hoher Blutzucker schädigt Nerven

 

Aufgrund der im Tierversuch festgestellten antinozizeptiven Wirkung bei neuropathischen Schmerzen wurde die Wirksamkeit von Lacosamid auch bei diabetischer Neuropathie untersucht.

 

Die diabetische Neuropathie ist eine Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge des Diabetes mellitus auftritt. Wichtigster Risikofaktor ist eine andauernde Hyperglykämie, wie sie bei nicht optimal eingestellten Diabetikern auftritt. Als möglicher Pathomechanismus wird eine Anlagerung von Glucosemolekülen an die Matrixproteine der Blutgefäße und die nachfolgende Bildung der sogenannten Glykierungsendprodukte (AGE: Advanced Glycosylation End Products) diskutiert. Dadurch vermindert sich der endoneurale Blutfluss und löst eine Hypoxie beziehungsweise Ischämie aus. Durch die Hypoxie entstehen vermehrt freie Sauerstoffradikale, die die peripheren Nerven schädigen.

 

Bei einer diabetischen Neuropathie können sowohl sensible wie auch autonome Nerven geschädigt werden. Während die sensiblen Nerven unter anderem für die Empfindung von Berührungen, Kälte oder Wärme sowie für die Steuerung von Muskeln verantwortlich sind, steuern die autonomen Nerven die Funktion der inneren Organe wie die Magen-Darm-Bewegungen, den Herzschlag oder die Entleerung der Blase.

 

Schwerwiegende Langzeitfolgen

 

Bei der wesentlich häufiger auftretenden sensomotorischen diabetischen Neuropathie sind vor allem sensible und motorische Nerven geschädigt. Bis zu 30 Prozent der Diabetiker erkranken an dieser Form der Neuropathie, ein großer Anteil dieser Patienten klagt über Empfindungsstörungen und Schmerzen. Weltweit sind elf Millionen Diabetiker davon betroffen, davon in Deutschland schätzungsweise mehr als eine Million. Die Neuropathie äußert sich durch Empfindungsstörungen wie Brennen, Taubheitsgefühl, Parästhesien, Krämpfe und Schmerzen in den Unterschenkeln und Füßen. Die Beschwerden treten tagsüber, aber auch nachts auf und beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich. Im Verlauf der Erkrankung werden der Nerv und seine Umgebung zunehmend geschädigt. Dadurch werden äußere Reize wie Berührung, Kälte, Wärme oder Druck schlechter oder falsch wahrgenommen. Patienten, die hauptsächlich unter diesen Empfindungsstörungen leiden, spüren teilweise gar keine Schmerzen mehr. Auch Druckstellen und Verletzungen am Fuß werden nicht mehr wahrgenommen. Damit steigt die Gefahr, dass sich ein sogenannter »diabetischer Fuß« entwickelt. Die sensomotorische diabetische Neuropathie ist auch der wichtigste Risikofaktor für nicht-traumatische Amputationen an den unteren Extremitäten. Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist das Amputationsrisiko um das Zehn- bis 22-Fache erhöht im Vergleich zu einem Nichtdiabetiker (3).

 

Neuropathieschmerzen können sehr schmerzhaft sein. »Normale« Analgetika wie Acetylsalicylsäure beseitigen die Beschwerden in aller Regel nicht vollständig. Aber auch die zur Behandlung der diabetischen Neuropathie zugelassenen Substanzen zeigen nicht bei allen Patienten Wirkung. Therapiealternativen wie Lacosamid sind daher notwendig.

 

Wirksame Schmerzreduktion

 

Die Wirksamkeit von Lacosamid bei peripherer diabetischer Neuropathie wurde in klinischen Studien mit mehr als 1500 Patienten nachgewiesen. So reduzierte die Wirksubstanz in der SP742-Studie die Schmerzen statistisch signifikant. 370 Patienten mit moderaten oder schweren Schmerzen wurden in die Studie eingeschlossen. Nach einer sechswöchigen Titrationsphase erhielten die Patienten eine von drei Lacosamiddosen (200, 400 oder 600 Milligramm) oder Placebo für weitere zwölf Wochen. Die Wirksamkeit wurde mithilfe der elfteiligen Likert-Skala beurteilt. Hierbei handelt es sich um eine validierte Skala von null (keine Schmerzen) bis zehn (unerträgliche Schmerzen), mit deren Hilfe der Patient die Stärke seiner Schmerzen zweimal täglich beurteilte. Eine statistisch signifikante Reduktion  der Schmerzen um durchschnittlich zwei Skalenpunkte (-2.35; p=0,0126) hatten Patienten, die 400 Milligramm Lacosamid einnahmen. In der 600-mg-Gruppe waren die Ergebnisse nur zwischen der fünften und achten Studienwoche statistisch signifikant. Unter 200 mg wurde keine statistische Signifikanz der Ergebnisse erreicht. Schmerzen, die den Schlaf oder Aktivitäten am Tage beeinträchtigen, wurden durch Lacosamid vermindert, jedoch nicht statistisch signifikant.

 

Etwas mehr als ein Drittel der Patienten brach die Studie vorzeitig ab, die meisten in der höchsten Dosisgruppe. Als häufigster Abbruchgrund wurde das Auftreten von Nebenwirkungen genannt. Insgesamt wurde Lacosamid von den Patienten jedoch relativ gut vertragen. In der niedrigen und mittleren Dosierung traten ungefähr gleich viele Nebenwirkungen auf wie in der Placebogruppe. In der höchsten Dosierung wurden vor allem in der Titrationsphase mehr Nebenwirkungen wie Benommenheit oder Übelkeit beobachtet. Weiterhin berichteten die Patienten über Kopfschmerzen und Müdigkeit (4). Diese Ergebnisse wurden auch in zwei weiteren Studien in Europa und USA mit mehr als 800 Patienten bestätigt (5, 6).

 

Wird Lacosamid abrupt abgesetzt, treten keine unerwünschten Reaktionen auf. Das war das Ergebnis einer Studie bei Patienten, die auf Lacosamid eingestellt waren und dann für vier Wochen Placebo erhielten. Es zeigte sich zudem, dass die Patienten, wenn sie danach wieder Lacosamid erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der Schmerzen hatten, im Vergleich zum Zeitraum, in dem sie Placebo einnahmen. Die häufigsten Nebenwirkungen in dieser Studie waren Durchfall und Übelkeit, die bei weniger als 5 Prozent der Patienten auftraten (7).

 

Langzeitwirksamkeit untersucht

 

Die Wirksamkeit von Lacosamid über einen kürzeren Zeitraum wurde durch die verblindeten Studien belegt. Wichtig bei einer chronischen Schmerzsymptomatik wie der diabetischen Neuropathie sind jedoch eine anhaltende Wirksamkeit und eine gute Verträglichkeit. Hinweise, dass Lacosamid auch über einen längeren Zeitraum wirksam ist, geben die vorläufigen Ergebnisse einer unverblindeten, nichtrandomisierten Langzeitstudie. In dieser Studie wurden Patienten, die zuvor an einer der randomisierten Doppelblindstudien teilgenommen hatten, weiter beobachtet. Die am häufigsten verordnete Dosis war 400 Milligramm. Es wurde gezeigt, dass Lacosamid die Schmerzen über die gesamte Einnahmedauer verringerte, die bis zu eineinhalb Jahre betrug. Die unerwünschten Wirkungen waren ähnlich wie in den Doppelblindstudien. Etwa ein Fünftel der Patienten brach die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab (8). Substanzen wie Lacosamid lindern die Schmerzen, die bei einer diabetischen Neuropathie auftreten können. Eine Kausaltherapie stellen sie aber nicht dar. Die wichtigste Maßnahme bei der Therapie und Prävention der diabetischen Neuropathie ist daher eine optimierte Diabeteseinstellung, die Blutzuckerspitzen vermeidet. Angestrebt werden sollte ein HbA1c-Zielwert von 6,5 Prozent. Wichtig ist daneben auch die regelmäßige Fußpflege zur Prophylaxe von Fußläsionen.

 

Zur symptomischen Therapie der Neuropathie sind in Deutschland bereits einige Arzneimittel zugelassen. In den Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft werden die Antiepileptika Carbamazepin und Gabapentin sowie Tramadol und bestimmte trizyklische Antidepressiva wie Imipramin und Amitryptilin als wirksam beurteilt. α-Liponsäure scheint zusätzlich zur Schmerzbekämpfung auch einen krankheitsbeeinflussenden Effekt zu besitzen. Die  Gabe von hoch dosierten B-Vitaminen wird kontrovers diskutiert (3). Neuere Substanzen, die häufig zum Einsatz kommen, sind Pregabalin und Duloxetin.

 

Aufklärung in der Apotheke

 

Mit Lacosamid könnte in Zukunft eine weitere Alternative zur symptomatischen Behandlung der diabetischen Neuropathie verfügbar sein. In den klinischen Studien wurden die Schmerzen effektiv reduziert. Auch scheint die neue Wirksubstanz selbst bei längerer Einnahme relativ gut verträglich zu sein. Vergleichsstudien mit bereits in der Therapie eingesetzten Arzneistoffen wären wünschenswert. Apotheker können durch Aufklärung einen wichtigen Beitrag dazu leisten, dass eine diabetische Neuropathie gar nicht erst entsteht.

Literatur

 

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UCB Pressemitteilung 17. August 2007.

Beyreuther, B., et al., CNS Drug Reviews 13 (2007) 21-42.

Haslbeck, M., et al., Evidenzbasierte Leitlinien Deutsche Diabetes Gesellschaft zur Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle der Neuropathie bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, 1. Aktualisierung 05/2004.

Wymer, J., et al., American Neurological Association 131st Annual Meeting 2006, Ab-stract M-140.

Shaibani, A., et al., 25th Annual Meeting of the American Pain Society 2006, Abstract 774.

Pressemitteilung Schwarz Pharma, 8. August 2005.

Pressemitteilung Schwarz Pharma, 15. Februar 2007.

Bretschneider, M., et al., 25th Annual Meeting of the American Pain Society 2006, Abstract 766.

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