Rivaroxaban|Xarelto^®|20|2008

Xarelto gibt es in unterschiedlichen Stärken für verschiedene Anwendungsgebiete. Die anfängliche Zulassung beschränkte sich auf die Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei Erwachsenen nach geplanten Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen.

Die Indikationen im Einzelnen:

• Xarelto 2,5 mg ist zugelassen zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern. Es wird hierbei in Kombinationen mit Acethylsalicylsäure (ASS) allein oder mit ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin angewendet.
• Xarelto 10 mg ist zugelassen zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei Erwachsenen nach geplanten Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen.
• Xarelto 15 mg und 20 mg sind zugelassen zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen mit Vorhofflimmern und einem oder mehreren weiteren Risikofaktoren wie Herzinsuffizienz, Hypertonie oder Diabetes mellitus sowie zur Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) inklusive zu deren Rezidivprophylaxe.
• Xarelto 1 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist zugelassen zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven bei Reifgeborenen, Säuglingen und Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nach mindestens fünf Tagen initialer parenteraler Antikoagulationstherapie.

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Faktor-Xa-Inhibitor. Er reagiert direkt mit dem aktiven Zentrum des Gerinnungsfaktors. In der Folge werden sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Weg der Gerinnungskaskade unterbrochen und damit die Bildung des Thrombins gehemmt. Dessen vielfältige Wirkungen bleiben jedoch erhalten. Rivaroxaban hat somit keinen Einfluss auf die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation, und der primäre Wundverschluss bleibt intakt. Das könnte ein Vorteil gegenüber direkten Thrombin-Inhibitoren wie Dabigatran sein, die zudem im Vergleich zu Rivaroxaban ein engeres therapeutisches Fenster besitzen.

Die jeweils empfohlene Dosis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Für Hüft-Patienten wird eine fünfwöchige, für Knie-Patienten eine zweiwöchige Behandlungsdauer mit täglich 10 mg Rivaroxaban empfohlen. Der Therapiebeginn liegt sechs bis zehn Stunden nach der Operation. Der postoperative Prophylaxebeginn besitzt einige Vorteile: So werden intraoperative Blutungen vermieden, und die Kombination mit rückenmarksnaher Anästhesie gestaltet sich einfacher. Zudem ist es möglich, Patienten erst am Tag des Eingriffes stationär aufzunehmen.

Die Dosis und Häufigkeit der Anwendung von Xarelto Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen richten sich nach dem Körpergewicht. Die Suspension sollte mit dem Füttern beziehungsweise mit einer Mahlzeit gegeben werden. Sie kann auch über eine Sonde verabreicht werden. Unmittelbar nach der Gabe sollte eine übliche Trinkmenge gegeben werden. Falls der Patienten die Dosis innerhalb von 30 Minuten erbricht, sollte eine neue Dosis gegeben werden. Sind Dosierungen von 15 oder 20 mg erforderlich, können sie auch in Form von zerstoßenen Tabletten verabreicht werden, die unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder Apfelmus gemischt werden können.

Vergisst der Patient einmal die Tabletteneinnahme, dann sollte der Apotheker ihm raten, die Tablette sofort einzunehmen und am kommenden Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie gewohnt fortzufahren.

Eine Dosisanpassung wegen Alter, Körpergewicht und Geschlecht des Patienten ist nicht erforderlich. Das gilt auch bei einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung. Auch auf ein Monitoring der Gerinnungsparameter und Thrombozytenzählungen kann der Arzt verzichten.

Das Interaktionsrisiko von Rivaroxaban mit anderen Arzneimitteln ist vergleichsweise gering. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei gleichzeitiger Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika, Thrombozytenaggregationshemmern wie ASS und anderen Antikoagulanzien Vorsicht geboten. Nicht empfohlen wird die Therapie mit Rivaroxaban bei Patienten, die systemisch Azol-Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol oder HIV-Proteasehemmer einnehmen. Der Grund: Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt unter anderem durch CYP3A4. In-vitro-Untersuchungen zufolge ist das neue Antithrombitikum auch Substrat des Transportproteins PGP. Die oben genannten Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und PGP und können die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen, was mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist. Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut führen von Xarelto zu einer verminderten Wirkung von Rivaroxaban. Die gleichzeitige Anwendung von SNRI und SSRI kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

Insgesamt traten in den Zulassungsstudien zu Rivaroxaban bei etwa 14 Prozent der behandelten Patienten Nebenwirkungen auf, Blutungen oder Anämie bei 3,3 beziehungsweise 1,0 Prozent der Patienten. Weitere häufige Nebenwirkungen, die aber auch im Zusammenhang mit dem operativen Eingriff stehen könnten, waren Übelkeit und der Anstieg von Leberenzymen.

Kontraindiziert ist Rivaroxaban in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

In randomisierten Doppelblindstudien der Phase III wusste Rivaroxaban zu überzeugen: Im Rahmen der vier sogenannten RECORD-Studien wurde der Wirkstoff mit Enoxaparin in der Prävention venöser Thromboembolien verglichen. Eingeschlossen waren mehr als 12.700 Patienten, die einen elektiven totalen Hüft- (RECORD1 und 2) oder Kniegelenkersatz (RECORD3 und 4) erhielten. In der RECORD1-Studie (n= 4541) betrug die Dauer der Thromboseprophylaxe für beide Substanzen fünf Wochen. Während der primäre Endpunkt (eine Kombination aus tiefen Venenthrombosen, nicht-tödlichen Lungenembolien und Gesamtmortalität) unter Enoxaparin (40 mg einmal täglich) in 3,7 Prozent der Fälle auftrat, fand dies unter Rivaroxaban (10 mg einmal täglich) nur in 1,1 Prozent der Fälle statt. Dem entspricht eine 70-prozentige relative Risikoreduktion (RRR) im Vergleich zu dem niedermolekularen Heparin.

In der RECORD2-Studie (n= 2509) wurde unter einer verlängerten Prophylaxe (35 plus/minus vier Tage) mit Rivaroxaban (10 mg einmal täglich) eine fast 80-prozentige RRR für den primären Wirksamkeitsendpunkt im Vergleich zu einer 10- bis vierzehntägigen Prophylaxe mit Enoxaparin (40 mg einmal täglich) gefunden.

In der RECORD3-Studie (n= 2531) wurde unter Enoxaparin (40 mg einmal täglich) in 18,9 Prozent der Fälle der primäre Endpunkt erreicht, unter Rivaroxaban (10 mg einmal täglich) in 9,6 Prozent – eine fast 50-prozentige RRR. Die Behandlungsdauer betrug jeweils zehn bis 14 Tage.

In RECORD4 (n=3148) erzielte Rivaroxaban (10 mg einmal täglich) im Vergleich zu der höheren, in den USA gebräuchlichen Enoxaparin-Dosis (30 mg, zweimal täglich) eine 31-prozentige RRR bezüglich der Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunktes. Auch hier betrug die Behandlungsdauer jeweils zehn bis 14 Tage.

Als primärer Sicherheitsendpunkt wurde die Rate schwerer Blutungen festgelegt. Signifikante Unterschiede zwischen Enoxaparin und Rivaroxaban konnte man in allen vier Studien nicht nachweisen. Auch in RECORD2 kam es trotz der längeren Prophylaxedauer unter Rivaroxaban nicht zum Anstieg des Blutungsrisikos.

Bei der Lagerung von Xarelto Filmtabletten sind keine besonderen Bedingungen zu berücksichtigen.

Xarelto Granualt zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern. Es darf nicht einfrieren. Die zubereitete Suspension muss aufrecht stehend gelagert werden.
Xarelto ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Rivaroxaban.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

In der Schwangerschaft und Stillzeit ist Xarelto kontraindiziert.