Ximelagatran|Exanta^®|20|2004

Exanta ist zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten nach einer Hüftersatz- oder Kniegelenkersatz-Operation zugelassen. Die Tabletten enthalten Ximelagatran. Gleichzeitung wird der aktive Metabolit Melagatran als Injektionslösung angeboten.

Ximelagatran, das im Körper zum aktiven Metaboliten Melagatran verstoffwechselt wird, ist der erste Vertreter der oral applizierbaren direkten Thrombin-Inhibitoren (ODTI) (24 mg/Tablette). Melagatran ist ein kompetitiver und reversibler niedermolekularer direkter Inhibitor der Serinprotease α-Thrombin. Er unterscheidet sich in seiner Wirkungsweise von den Vitamin-K-Antagonisten und Heparinen, die die Blutgerinnung irreversibel hemmen. Melagatran geht mit Thrombin am katalytischen Zentrum eine reversible Bindung ein, während Hirudin hier irreversibel bindet.

Ximelagatran wird nach peroraler Gabe schnell resorbiert und durch Esterspaltung und Reduktion zu Melagatran biotransformiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa zwei Stunden erreicht. Die Halbwertszeit von Melagatran ist nach peroraler Gabe von Ximelagatran länger als nach subkutaner Gabe, da das Verteilungsvolumen von Melagatran dann ungefähr doppelt so groß ist (circa 30 bis 40 Liter). Dies deutet darauf hin, dass das lipophilere Ximelagatran in Gewebe verteilt wird, in die Melagatran nicht hineingelangt. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal elf Tage, danach sollte auf eine Therapie umgestellt werden, für die bereits Langzeitdaten vorliegen.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

In der randomisierten METHRO-III-Studie wurde Ximelagatran mit Enoxaparin bei 2874 Patienten mit Hüft- oder Kniegelenksersatz verglichen. Im Gegensatz zu METHRO II (mit präoperativer Melagatran-Gabe) erhielten diese frühestens vier Stunden nach der Operation für ein bis zwei Tage subkutan 3 mg Melagatran. Sobald der Patient in der Lage war, das Arzneimittel peroral einzunehmen, wurde zweimal täglich 24 mg Ximelagatran verabreicht. Die Therapie mit Enoxaparin erfolgte entsprechend den in Europa üblichen Gepflogenheiten (Beginn zwölf Stunden präoperativ, 40 mg subkutan). Die Ergebnisse belegten eine vergleichbare Wirksamkeit beider Substanzen hinsichtlich der Inzidenz von proximalen tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien. In Relation zum Zeitpunkt der ersten postoperativen Dosis von Ximelagatran zeigten sich jedoch Unterschiede, mit besseren Ergebnissen bei Start innerhalb der ersten acht Stunden nach dem Eingriff. Bezüglich schwerer Blutungskomplikationen war kein signifikanter Unterschied zwischen Ximelagatran (1,4 Prozent) und Enoxaparin (1,4 Prozent) nachzuweisen.

In METHRO II war bei präoperativer Gabe von Ximelagatran die Inzidenz venöser Thromboembolien deutlich niedriger als mit postoperativer subkutaner Melagatran-Gabe.

Vor diesem Hintergrund wurde die randomisierte EXPRESS-Studie mit fast 2900 Patienten initiiert, in der 2 mg Melagatran unmittelbar präoperativ gegeben wurde, gefolgt von einer postoperativen Dosis (3 mg). Für die orale Weiterbehandlung mit Ximelagatran wurde wiederum eine Dosis von 24 mg (2 x täglich) gewählt. Als Referenztherapie wurde Enoxaparin (Beginn zwölf Stunden präoperativ, 40 mg subkutan) herangezogen.

Für den primären Studienendpunkt (proximale TVT und Pulmonalembolie) konnte ein hochsignifikanter Vorteil zugunsten von Ximelagatran nachgewiesen werden (2,3 versus 6,3 Prozent, p = 0,0000018), entsprechend einer Risikoreduktion um 63 Prozent. Alle venösen Thromboembolien zusammen betrachtet, reduzierte sich unter Ximelagatran das Risiko ebenfalls hochsignifikant um 24 Prozent (20,3 versus 26,6 Prozent, p = 0,0003). Bezüglich schwerer Blutungskomplikationen und blutungsassoziierter Re-Operationen waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Therapiegruppen nachzuweisen.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Melagatran.wrl