Arzneimittel für Früh- und Neugeborene

Für viele Wirkstoffe fehlen belastbare Studiendaten zur Anwendung bei Früh- und Neugeborenen. Wirksamkeit und Sicherheit wurden für diese Patienten nicht systematisch untersucht und die Dosis wurde oft rein empirisch oder basierend auf Erfahrungswerten festgelegt. Sehr häufig werden Arzneimittel außerhalb der Zulassung eingesetzt (Off-Label-Use). So zeigte ein europäischer Review von 2018, dass bis zu 99,5 Prozent der Patienten auf Neugeborenen-Intensivstationen mindestens ein Medikament off Label erhielten (1). Dies belastet die Arzneimittelthera­piesicherheit und begünstigt unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Medikationsfehler.

Der Titelbeitrag gibt einen Überblick über die medikamentöse Vorsorge und die häufigsten Behandlungssituationen bei Früh- und Neugeborenen. Zudem wird gezeigt, wie Apotheker eine sichere und evidenzbasierte Versorgung unterstützen können.

Die Pharmakokinetik als Maß für die Stoffwechselkapazitäten unterscheidet sich bei Kindern generell und passt sich erst im Lauf der Entwicklung an die Erwachsenen an. Bei Früh- und Neu­geborenen sind diese Unterschiede besonders ausgeprägt und verändern sich stetig. Nahezu alle pharmakokine­tischen Prozesse – Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination – sind betroffen. Da die Entwicklung der Stoffwechselkapazitäten keinem linearen Zusammenhang folgt, kann die Dosis nicht einfach von Erwachsenen herunterskaliert werden.

Im Folgenden werden einige entwicklungsbedingte Besonderheiten dargestellt, die unmittelbaren Einfluss auf die Dosierung und Wirkung von Arzneistoffen haben.

Die verminderte Magensäureproduktion von Neugeborenen führt zu einem erhöhten gastralen pH-Wert. Dies hat Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit oral verabreichter Arzneimittel. Während säureempfindliche Arzneistoffe (wie Penicilline) besser aufgenommen werden, ist die Resorption schwach saurer Wirkstoffe (wie Phenobarbital) reduziert. Zusätzlich werden Medikamente aufgrund der verzögerten Magenentleerung von Neugeborenen allgemein langsamer resorbiert (3). Daher ist die Zeit bis zum Erreichen ­maximaler Plasmaspiegel verlängert.

Die Hautbarriere ist bei Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeborenen, aufgrund eines dünneren Stratum corneum und einer erhöhten Durchblutung und Hydratation der Epidermis noch nicht ausgereift. Dies führt zu ­einer deutlich gesteigerten perkutanen Wirkstoffaufnahme und systemischen Exposition (3). Zudem ist das Verhältnis von gesamter Körperoberfläche zu Körpergewicht (KOF/KG) bis ins Kleinkindalter deutlich größer als bei Erwachsenen, was die systemische Exposition zusätzlich erhöht.

Aus diesen Gründen besteht bei der topischen Anwendung von Arzneimitteln ein Risiko systemischer Wirkungen und damit auch von UAW, zum Beispiel bei Corticosteroiden, Antihistaminika oder jodhaltigen Antiseptika (4).

Auch die Verteilungsräume unterscheiden sich von denen Erwachsener. Sowohl Extrazellulär- als auch Gesamtkörperwasser sind proportional höher, was zu einem höheren Verteilungs­volumen hydrophiler (wie Vancomycin, Tobramycin) und einem niedrigeren Verteilungsvolumen lipophiler Arzneistoffe (wie Diazepam, Propofol) führt (4). Konkret bedeutet das, dass für ­hydrophile Arzneistoffe höhere Dosen proportional zum Körpergewicht notwendig sind, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erreichen. Gleichzeitig haben Früh- und Neugeborene eine geringere Muskelmasse, was wiederum das Verteilungsvolumen von lipophilen Arzneistoffen reduziert und entsprechend niedrigere Dosierungen bedingt.

Neugeborene weisen eine erheblich reduzierte Enzymexpression der am Phase-I-Metabolismus beteiligten Cytochrom-P450-Enzyme, zum Beispiel von CYP3A4, -1A2 und -2D6, aber auch der Phase-II-Enzyme (zum Beispiel Glucuronidierung) auf. Die geringeren Enzymaktivitäten bestehen teilweise bis ins Kleinkindalter und sind ausschlaggebend für die Metabolisierung und somit Dosisanpassungen bei Kindern (3). Ein Beispiel für ein CYP1A2-Substrat ist Koffein, das bei Neugeborenen deutlich längere Halbwertszeiten hat als bei Kleinkindern (5). Auch Morphin, das primär über Glucuronidierung verstoffwechselt wird, weist bei Früh- und Neugeborenen deutlich längere Halbwertszeiten als bei älteren Kindern und Erwachsenen auf (6).