 |  | Theo Dingermann |
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20.08.2026 07:00 Uhr |
Tablette statt Spritze: Dieses Versprechen macht die Entwicklung von zyklischen Peptiden für Pharmaunternehmen sehr attraktiv. Bei Icotrokinra, dem ersten oral verfügbaren IL-23-Hemmer, ist es gelungen. / © Getty Images/Anna Efetova
Kürzlich sprach die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) eine Zulassungsempfehlung für Icotrokinra (Icotyde®, Johnson & Johnson) aus. Der Arzneistoff gehört zu den pharmakologisch interessantesten Neuentwicklungen der letzten Jahre. Das liegt nicht am pharmakologischenTarget, das Icotrokinra adressiert: Die IL-23-Signaltransduktion kann heute durch einige Wirkstoffe unterbrochen werden. Entweder binden monoklonale Antikörper IL-23 oder es wird intrazellulär die Signalweiterleitung blockiert. Eine direkte Blockade des IL-23-Rezeptors gab es jedoch bisher nicht. Dies geling jetzt mit dem zyklischen Peptid Icotrokinra, das zudem auch oral verfügbar ist.
Zyklische Peptide zeichnen sich dadurch aus, dass sie mit ihren ausgedehnteren Oberflächen biologische Zielstrukturen erkennen, die für kleine Moleküle kaum zugänglich sind. Die Ringstruktur verleiht den molekularen Grenzgängern dabei häufig eine höhere Bindungsaffinität und Proteasestabilität als linearen Peptiden. So wundert es nicht, dass bereits etliche Therapeutika auf Basis zyklischer Peptide im Einsatz sind. Beispiele sind Cyclosporin A oder Voclosporin. Zugleich haben neue Screening- und Synthesetechnologien die Zahl grundsätzlich zugänglicher Kandidaten stark erweitert.
Die Zyklisierung ist mehr als eine Maßnahme, die zwei Enden eines Peptids miteinander verbindet. Sie schränkt die Beweglichkeit des Rückgrats ein und kann eine für die Zielbindung günstige Konformation vororganisieren. Dadurch fällt beim Andocken an ein Protein ein geringerer entropischer Preis an. Zugleich sind die Moleküle für Peptidasen häufig schwerer angreifbar. Aus einem flexiblen, rasch abgebauten linearen Peptid kann so ein langlebigerer und potenterer Ligand werden.
Die verfügbare strukturelle Vielfalt ist beträchtlich. Die Ringbildung kann vom N- zum C-Terminus erfolgen, einen Terminus mit einer Seitenkette verbinden oder zwei Seitenketten verknüpfen. Neben Amidbindungen werden Ester, Disulfide, Thioether und weitere chemische Brücken genutzt. Zyklische Depsipeptide enthalten zusätzlich Hydroxycarbonsäuren und damit Esterbindungen im Rückgrat. Bizyklische und polyzyklische Architekturen erhöhen die räumliche Präorganisation noch weiter.
Für Arzneimittelentwickler liegt der Reiz insbesondere in der Größe der Kontaktfläche. Viele krankheitsrelevante Proteine besitzen keine tiefen, klar umrissenen Bindungstaschen, in denen ein klassisches kleines Molekül verankert werden könnte. Das gilt vor allem für Protein-Protein-Wechselwirkungen. Zyklische Peptide können flachere und ausgedehntere Oberflächen über mehrere Kontaktpunkte erkennen und dabei dennoch eine hohe Selektivität erreichen.
Die Konformationsbeschränkung kann zudem verhindern, dass dieselbe Sequenz zahlreiche alternative Strukturen annimmt und dadurch unspezifisch bindet. Aktuelle Reviews sehen in der Modulation solcher Interaktionen, einschließlich intrazellulärer Zielproteine, eines der wichtigsten Zukunftsfelder der Substanzklasse.
Historisch stammen viele zyklische Peptide aus Bakterien, Pilzen, Pflanzen oder marinen Organismen. Zu den bekannten pharmakologischen Funktionen zählen antibiotische, antimykotische, immunsuppressive, antitumorale und hormonelle Wirkungen. Naturstoffe liefern dabei nicht nur fertige Leitstrukturen. Sie demonstrieren auch, welche ungewöhnlichen Bausteine und Ringarchitekturen biologisch möglich sind: D-Aminosäuren, N-alkylierte Rückgrate, β-Aminosäuren, Depsipeptidbindungen und komplexe Vernetzungen.
Ihre Totalsynthese bleibt jedoch anspruchsvoll. In der Regel wird zunächst eine lineare Vorstufe durch Festphasen-Peptidsynthese aufgebaut. Anschließend folgt die Makrozyklisierung entweder an der Festphase oder in Lösung. Die Wahl der Ringverschlussstelle ist keineswegs trivial. Ungünstige Vororganisation kann zur Bildung von Oligomeren führen; reaktive Seitenketten müssen orthogonal geschützt werden; aktivierte Aminosäuren können epimerisieren.
Die Substanzklasse scheint einen bislang schlecht erschlossenen chemischen Raum systematisch zugänglich zu machen. Statt einen Naturstoff mühsam abzuwandeln, lassen sich hochdiverse Bibliotheken gegen ein bestimmtes Protein selektieren. Treffer liefern häufig bereits hohe Affinitäten; nachfolgende Synthesezyklen können Stabilität, Löslichkeit, Permeabilität und pharmakokinetische Eigenschaften parallel optimieren. Zyklische Peptide werden dadurch von seltenen Naturstoffkuriositäten zu einer programmierbaren Wirkstoffmodalität.
Die orale Verfügbarkeit ist zugleich das prominenteste Versprechen und die härteste Bewährungsprobe. Peptide treffen nach dem Schlucken auf Magensäure, Verdauungsproteasen, die Schleimschicht und die dicht geschlossene Darmepithelbarriere. Ihre zahlreichen Amidbindungen erzeugen viele Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren. Das verbessert die Wasserlöslichkeit, erschwert aber die Passage durch die lipophile Zellmembran.
Zyklisierung kann beide Hauptprobleme abmildern. Sie erschwert den enzymatischen Zugriff und erlaubt Konformationen, in denen polare Gruppen durch intramolekulare Wasserstoffbrücken abgeschirmt werden. Auch N-Methylierungen können Wasserstoffbrückendonoren beseitigen und so die Proteasestabilität erhöhen. Zudem werden D-Aminosäuren, hydrophobe Seitenketten, Esterbindungen und gezielt gesetzte stereochemische Elemente genutzt.
Doch diese Stellschrauben sind eng gekoppelt. Mehr Hydrophobie kann die Membranpassage verbessern, zugleich aber Löslichkeit, Formulierbarkeit und metabolische Stabilität verschlechtern. Die Optimierung verläuft daher selten entlang einer einfachen Regel. Entscheidend ist die Gesamtarchitektur und nicht die bloße Zahl einzelner Methylgruppen oder hydrophober Reste.
Die Moleküloptimierung bei zyklischen Peptiden ist äußerst komplex. Ein Fortschritt bei einem Parameter kann einen anderen verschlechtern. / © Getty Images/Hinterhaus Productions
An erster Stelle der Probleme, mit denen Entwickler sich konfrontiert sehen, steht die mangelnde Vorhersagbarkeit. Schon geringe Sequenzänderungen können das Konformationsensemble eines Makrozyklus grundlegend verschieben. Zwei nahezu identische Moleküle können sich deshalb stark in Löslichkeit, Permeabilität oder Clearance unterscheiden. Herkömmliche Deskriptoren der Medizinalchemie erfassen diese dynamischen Eigenschaften nur unvollständig.
Ein zweites Problem ist die Translation. Hohe Affinität in einem biochemischen Assay bedeutet noch keine Aktivität in der Zelle. Das Peptid muss den Wirkort erreichen, darf nicht unspezifisch an Membranen oder Plasmaproteine binden und muss bei intrazellulären Targets entweder passiv durch die Membran diffundieren oder nach einer Endozytose aus dem Endosom entkommen. Gerade letzterer Schritt wird häufig überschätzt: Eine hohe zelluläre Aufnahme sagt wenig darüber aus, welcher Anteil tatsächlich frei im Cytosol vorliegt.
Hinzu kommen klassische Entwicklungsfragen. Komplexe oder stark modifizierte Peptide können teuer in der Herstellung sein. Lange Synthesen erzeugen Nebenprodukte, Diastereomere und schwer trennbare Fehlsequenzen. Naturstoffartige Kandidaten mit zahlreichen nicht kanonischen Bausteinen sind besonders anspruchsvoll.
Auch die Pharmakokinetik bleibt ambivalent. Kleine, hydrophile Peptide können rasch renal eliminiert werden. Lipophile Vertreter zeigen möglicherweise starke Proteinbindung, Gewebeakkumulation oder metabolische Oxidation. Größere Moleküle profitieren zwar von längeren Halbwertszeiten, verlieren aber häufig an Gewebepenetration.
Die Begeisterung der Branche beruht somit nicht auf einer einzelnen Produkteigenschaft. Es ist die Kombination aus hoher Bindungsqualität, Zugang zu schwierigen Zielstrukturen, synthetischer Modularität und inzwischen enormer Bibliotheksgröße. Zyklische Peptide könnten therapeutische Zielräume öffnen, die zwischen den Domänen kleiner Moleküle und großer Biologika liegen.
Ihre Eigenschaften werden durch dynamische, schwer vorhersehbare Wechselwirkungen zwischen Sequenz, Stereochemie, Ringgröße und Umgebung bestimmt. Potenz, Löslichkeit, Permeabilität, metabolische Stabilität und Herstellbarkeit müssen gleichzeitig ausbalanciert werden. Ein Fortschritt bei einem Parameter kann einen anderen verschlechtern. Gelingt es, diese multiparametrische Optimierung verlässlicher zu machen, könnten zyklische Peptide eine dauerhafte dritte Säule zwischen niedermolekularen Arzneistoffen und Proteintherapeutika bilden.
