 |  | Theo Dingermann |
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19.08.2026 14:00 Uhr |
Verwundbar im Sinne einer Resistenzentwicklung könnten Antisense-Antibiotika infolge der benötigten Transportproteine werden. / © Getty Images/rudall30
Als Asobiotika werden Antisense-Oligonukleotide bezeichnet, die an die mRNA essenzieller bakterieller Gene binden. Dadurch blockieren sie die Translation der mRNA und hemmen somit das Wachstum der Bakterien. Um ihre Stabilität zu steigern, werden einige Vertreter als Peptid-Nukleinsäuren (PNA) konstruiert. Diese besitzen statt eines Phosphoribose-Rückgrats ein neutrales Pseudopeptid-Rückgrat, wodurch sie deutlich besser vor einem Nukleaseabbau geschützt sind als klassische Oligonukleotide. Allerdings tun sich PNA schwer, bakterielle Membranen zu überwinden. Deswegen werden sie mit zellpenetrierenden Peptiden, sogenannten Cell-Penetrating Peptides (CPP), verknüpft. Genau diese Transportkomponente könnte sich jedoch als Schwachstelle, möglicherweise aber auch als besonderer Vorteil dieser Technologie erweisen. Die Ergebnisse wurden nun in »Nature Communications« veröffentlicht.
Das Team um Dr. Adam J. Mulkern vom Institute for Molecular Bacteriology am Twincore Centre for Experimental and Clinical Infection Research untersuchte systematisch, wie Bakterien Resistenzen gegen verschiedene CPP-PNA-Konjugate entwickeln. Das Twincore ist eine gemeinsame Einrichtung der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI). Dafür setzten die Forschenden sechs Stämme aus vier klinisch relevanten gramnegativen Spezies (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica und Pseudomonas aeruginosa) einer experimentellen Evolution unter schrittweise steigendem Selektionsdruck aus. Die CPP-PNA-Konjugate richteten sich gegen die essenziellen Gene acpP und rpsH, die für das Überleben der Bakterien notwendig sind. Als Transportmoleküle verwendeten die Forschenden die zellpenetrierenden Peptide (KFF)₃K und (RXR)₄XB. Sie erleichtern die Aufnahme der Antibiotika, indem sie die äußere Membran der Bakterien durchlässiger machen.
Dabei beobachteten die Forschenden deutliche Unterschiede in der Resistenzentwicklung. Besonders schnell entwickelten sich Resistenzen gegen die mit (KFF)₃K gekoppelten PNA. Bei Salmonella enterica stieg die minimale Hemmkonzentration (MIC) gegenüber KFF-acpP im Mittel um das 17,6-Fache. Bei E. coli führte KFF-acpP im Mittel zu einem sechsfachen MIC-Anstieg, während KFF-rpsH einen 2,5-fachen Anstieg bewirkte. Robuster erwies sich dagegen RXR-acpP. Bei E. coli betrug der mittlere MIC-Anstieg lediglich das 1,4-Fache. Zum Teil ließ sich bei mit RXR-acpP behandelten Populationen überhaupt kein MIC-Anstieg nachweisen.
Damit beeinflusst offenbar nicht allein die Sequenz des Antisense-Wirkstoffs, sondern vor allem auch dessen molekulares Transportsystem, wie leicht Bakterien eine Resistenz entwickeln.
