 |  | Theo Dingermann |
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20.08.2026 07:00 Uhr |
Tablette statt Spritze: Dieses Versprechen macht die Entwicklung von zyklischen Peptiden für Pharmaunternehmen sehr attraktiv. Bei Icotrokinra, dem ersten oral verfügbaren IL-23-Hemmer, ist es gelungen. / © Getty Images/Anna Efetova
Kürzlich sprach die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) eine Zulassungsempfehlung für Icotrokinra (Icotyde®, Johnson & Johnson) aus. Der Arzneistoff gehört zu den pharmakologisch interessantesten Neuentwicklungen der letzten Jahre. Das liegt nicht am pharmakologischenTarget, das Icotrokinra adressiert: Die IL-23-Signaltransduktion kann heute durch einige Wirkstoffe unterbrochen werden. Entweder binden monoklonale Antikörper IL-23 oder es wird intrazellulär die Signalweiterleitung blockiert. Eine direkte Blockade des IL-23-Rezeptors gab es jedoch bisher nicht. Dies geling jetzt mit dem zyklischen Peptid Icotrokinra, das zudem auch oral verfügbar ist.
Zyklische Peptide zeichnen sich dadurch aus, dass sie mit ihren ausgedehnteren Oberflächen biologische Zielstrukturen erkennen, die für kleine Moleküle kaum zugänglich sind. Die Ringstruktur verleiht den molekularen Grenzgängern dabei häufig eine höhere Bindungsaffinität und Proteasestabilität als linearen Peptiden. So wundert es nicht, dass bereits etliche Therapeutika auf Basis zyklischer Peptide im Einsatz sind. Beispiele sind Cyclosporin A oder Voclosporin. Zugleich haben neue Screening- und Synthesetechnologien die Zahl grundsätzlich zugänglicher Kandidaten stark erweitert.
Die Zyklisierung ist mehr als eine Maßnahme, die zwei Enden eines Peptids miteinander verbindet. Sie schränkt die Beweglichkeit des Rückgrats ein und kann eine für die Zielbindung günstige Konformation vororganisieren. Dadurch fällt beim Andocken an ein Protein ein geringerer entropischer Preis an. Zugleich sind die Moleküle für Peptidasen häufig schwerer angreifbar. Aus einem flexiblen, rasch abgebauten linearen Peptid kann so ein langlebigerer und potenterer Ligand werden.
Die verfügbare strukturelle Vielfalt ist beträchtlich. Die Ringbildung kann vom N- zum C-Terminus erfolgen, einen Terminus mit einer Seitenkette verbinden oder zwei Seitenketten verknüpfen. Neben Amidbindungen werden Ester, Disulfide, Thioether und weitere chemische Brücken genutzt. Zyklische Depsipeptide enthalten zusätzlich Hydroxycarbonsäuren und damit Esterbindungen im Rückgrat. Bizyklische und polyzyklische Architekturen erhöhen die räumliche Präorganisation noch weiter.
Für Arzneimittelentwickler liegt der Reiz insbesondere in der Größe der Kontaktfläche. Viele krankheitsrelevante Proteine besitzen keine tiefen, klar umrissenen Bindungstaschen, in denen ein klassisches kleines Molekül verankert werden könnte. Das gilt vor allem für Protein-Protein-Wechselwirkungen. Zyklische Peptide können flachere und ausgedehntere Oberflächen über mehrere Kontaktpunkte erkennen und dabei dennoch eine hohe Selektivität erreichen.
Die Konformationsbeschränkung kann zudem verhindern, dass dieselbe Sequenz zahlreiche alternative Strukturen annimmt und dadurch unspezifisch bindet. Aktuelle Reviews sehen in der Modulation solcher Interaktionen, einschließlich intrazellulärer Zielproteine, eines der wichtigsten Zukunftsfelder der Substanzklasse.
