 |  | Carsten Culmsee |
| | Jana Fedjaev |
| | Antonia Hoffmann |
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18.09.2026 07:00 Uhr |
Demenzerkrankungen werden in der modernen Pathologie zunehmend als metabolische Störungen des Gehirns verstanden. Gegenstand aktueller Forschung sind die Wiederherstellung des zerebralen Glucosestoffwechsels (Laktat) und eine bessere Verfügbarkeit des essenziellen Cofaktors NAD+.
Ein möglicher therapeutischer Ansatz, den Glucosestoffwechsel zu normalisieren, ist die Hemmung des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1). IDO1 wird unter anderem in Astrozyten exprimiert, die als Hauptspeicher von Glykogen dienen. Dort wird es bei Bedarf zu Laktat abgebaut und anschließend an die Neuronen weitergegeben, um dort die mitochondriale Atmung sowie die synaptische Aktivität zu gewährleisten.
IDO1 katalysiert den Abbau der Aminosäure Tryptophan zu Kynurenin (KYN). KYN aktiviert den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR), wodurch die Glykolyse gehemmt wird. Infolgedessen produzieren die Astrozyten weniger Laktat und stellen den Neuronen weniger Energie zur Verfügung, was letztlich zu kognitiven Defiziten beitragen kann. Zudem erhöhen Aβ und Tau die Aktivität von IDO1, wodurch die KYN-abhängigen Effekte und somit der Energiemangel der Neuronen verstärkt werden.
Der ursprünglich in der Onkologie entwickelte IDO1-Inhibitor PF06840003 (PF068) reduziert die Expression des Enzyms, normalisiert den Glucosestoffwechsel und fördert den Transport von Laktat zu den Neuronen. In Tierstudien führte die Hemmung von IDO1 zu einer Verbesserung der Gedächtnisleistung sowie zu einer signifikanten Verringerung der Tau-Phosphorylierung. Auch in humanen Astrozyten von Patienten mit spät beginnender Alzheimer-Krankheit konnte eine Normalisierung des Glucosestoffwechsels und der Laktatproduktion beobachtet werden. Bislang liegen jedoch keine klinischen Studien mit PF068 beim Menschen vor.
Ein weiterer Ansatz zielt darauf ab, die Konzentration von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺) zu erhöhen. Das Coenzym ist an zahlreichen Zellprozessen beteiligt. Dazu gehören der Energiestoffwechsel, die DNA-Reparatur, die Beseitigung geschädigter Mitochondrien (Mitophagie) sowie die zelluläre Antwort auf Stress. Mit zunehmendem Alter und bei neurodegenerativen Erkrankungen sinkt jedoch häufig die Verfügbarkeit von NAD⁺.
In präklinischen Alzheimer-Modellen erhöhte die Gabe von Nicotinamid-Ribosid, einer Vorstufe von NAD⁺, die NAD⁺-Konzentration in den Zellen. Gleichzeitig verbesserte sich die Entsorgung geschädigter Mitochondrien, während weniger mitochondriale DNA freigesetzt wurde. Dadurch wurde unter anderem die Aktivierung des entzündungsfördernden cGAS-STINGSignalwegs abgeschwächt.
Derzeit untersuchen mehrere klinische Studien vor allem die Verträglichkeit von Nicotinamid-Ribosid sowie dessen Einfluss auf biologische Zielparameter. In der abgeschlossenen, randomisierten N-DOSE-AD-Studie erhielten 80 Patienten mit Alzheimer über zwölf Wochen entweder Placebo, täglich 1000 mg Nicotinamid-Ribosid oder eine schrittweise Dosiserhöhung auf bis zu 3000 mg pro Tag. Ziel war es, mithilfe von Magnetresonanzspektroskopie, Liquormetabolomik und FDG-PET eine biologisch wirksame Dosierung zu bestimmen. Ergebnisse wurden bislang noch nicht veröffentlicht.
Eine weitere Studie (NCT04430517) untersucht die Wirkung von täglich 1000 mg Nicotinamid-Ribosid über zwölf Wochen bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder milder Alzheimer-Demenz. Dabei werden Veränderungen des Hirnenergiestoffwechsels, des oxidativen Stresses und der kognitiven Leistungsfähigkeit erfasst. Ergebnisse liegen bisher nicht vor.
Belegt ist damit, dass Nicotinamid-Ribosid in klinischen Studien eingesetzt werden kann und die NAD⁺-Spiegel im Körper beeinflusst. Ob sich daraus ein klinisch relevanter Nutzen für die geistige Leistungsfähigkeit oder den Krankheitsverlauf ergibt, bleibt offen.
