So »göttlich« wie ihr Name?

Fedratinib erhielt 2019 in den USA und 2021 in der EU eine Zulassung zur Behandlung einer krankheitsbedingten Splenomegalie sowie der Symptome erwachsener Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder einer Thrombozythämie-Myelofibrose. Es wird als Dihydrochlorid-Monohydrat in Form von Kapseln eingesetzt.

Der Inhibitor ist selektiv für JAK2, hemmt auch die übermäßige Aktivität von mutierten JAK2-Kinasen wie JAK2-V617F, die an der Entstehung der Myelofibrose und der Polycythaemia vera beteiligt sind, sowie der FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3). Die Tagesdosis von 400 mg wird einmalig unabhängig von Mahlzeiten eingenommen. Da oftmals Übelkeit als Nebenwirkung beschrieben wird, soll eine Einnahme mit einer Mahlzeit zu einer besseren Verträglichkeit führen. Fedratinib vermindert die Resorption von Thiamin (Vitamin B1), weshalb zwingend auf den Thiamin-Spiegel zur Verhinderung schwerwiegender Nebenwirkungen zu achten ist.

Bei einer langen Halbwertszeit (terminale HWZ etwa 114 Stunden) wird Fedratinib insbesondere durch CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert. Auch flavinhaltige Monooxygenasen (FMO) sind am Metabolismus beteiligt. Die Liste der möglichen UAW umfasst Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sowie hämatologische Nebenwirkungen, insbesondere Anämien und Thrombozytopenien.

In der SARS-CoV-2-Pandemie wurde erörtert, ob der bei schweren Verläufen der Viruserkrankung auftretende Zytokinsturm, der oftmals mortalitätsinduzierend wirkt, durch Jakinibe unterdrückt werden kann. Eine Metaanalyse sechs randomisierter klinischer Studien zur Wirksamkeit von JAK-Inhibitoren zusätzlich zur Standardtherapie bei Covid-19-Patienten verdeutlichte, dass JAK-Inhibitoren offensichtlich die Gesamtmortalität reduzieren können, dabei aber den klinischen Status der Patienten nicht verbessern (9).

Kontrovers wurde diskutiert, inwieweit es sich hierbei um einen Gruppeneffekt handelt. Im direkten Vergleich mehrerer JAK-Inhibitoren zeigte insbesondere Baricitinib direkte antivirale Aktivitäten durch Hemmung von Enzymen, die an der Endozytose der Viren beteiligt sind. Durch Inhibition von AAK1 (AP2‐associated protein kinase 1) sowie GAK (G‐associated kinase) wird die virale Zellaufnahme unterdrückt. Hierbei ist Baricitinib effektiver als die anderen JAK-Inhibitoren (10).

Die Wirkung von Baricitinib wurde in mehreren klinischen Studien untersucht. Sowohl die COV-BARRIER- als auch die ACTT-2-Studie (in Kombination mit Remdesivir) zeigten, dass hospitalisierte Patienten eine schnellere Erholung unter der Kombinationstherapie und eine geringere Mortalitätsrate aufwiesen; dies bezog sich allerdings nicht auf intensivmedizinisch beatmete Patienten. Die RECOVERY-Studie zeigte weiterhin, dass Baricitinib auch in Kombination mit Tocilizumab oder Sarilumab (beide hemmen die IL-6-Wirkung) eingesetzt werden kann (11). Baricitinib erhielt auf dieser Basis im Mai 2022 von der FDA eine Notzulassung zur Behandlung von erwachsenen hospitalisierten sowie sauerstoffpflichtigen Patienten mit Covid-19.

Ein Zulassungsantrag bei der EMA liegt seit 2021 vor. Aktuell wird Baricitinib in einem Rolling-Review-Verfahren geprüft und unter den zehn möglichen Wirkstoffen zur Behandlung von Covid-Patienten gelistet (12). Eine explizite Zulassung steht aber aus.

Auch Tofacitinib wurde diesbezüglich in einer klinischen Studie (STOP-Covid-Trial) untersucht und zeigte in Kombination mit Glucocorticoiden eine allerdings nicht signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens der hospitalisierten Patienten (13). Auch vor dem Hintergrund der Nebenwirkungen rät die WHO von Tofacitinib und Ruxolitinib zur Behandlung von Covid-Patienten ab.