 |  | Eva Gottfried |
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20.09.2020 08:00 Uhr |
Bei der Abwehr eindringender Keime in offene Wunden spielt das angeborene Immunsystem eine wichtige Rolle. / Foto: Adobe Stock/auremar
Sei es eine Rhinitis, eine Enteritis oder eine infizierte Wunde: Das finale Ziel einer Entzündungsreaktion (Inflammation) ist es, Eindringlinge und Fremdstoffe zu beseitigen, ihre Ausbreitung zu verhindern und die Gewebehomöostase wiederherzustellen. Das Entzündungsgeschehen ist ein komplexer Prozess, an dem Antikörper, Entzündungsmediatoren und Immunzellen beteiligt sind.
An vorderster Front stehen sogenannte Fresszellen wie neutrophile Granulozyten und Makrophagen, die im Knochenmark gebildet werden und in Blut und Gewebe zirkulieren. Erhöhte Werte von Granulozyten und Monozyten (die im Blut zirkulierenden Vorläufer der Makrophagen) in einer Blutprobe deuten auf eine Infektion hin. Es gibt drei Typen von Granulozyten: Neutrophile Granulozyten sind auf die Abwehr von Bakterien spezialisiert, eosinophile auf Parasitenbefall. Eosinophile sowie basophile finden sich besonders bei IgE-vermittelten Allergien.
Sobald Monozyten ins Gewebe einwandern, differenzieren sie zu Makrophagen, die eine ausgezeichnete Fähigkeit zur Phagozytose haben, das heißt besonders gut Fremdmaterial aufnehmen können. Stoßen sie auf Bakterienbruchstücke, senden sie Mediatoren wie Zytokine und Chemokine aus, die Granulozyten zum Infektionsherd locken und aktivieren (Abbildung 1). Diese setzen Enzyme wie Lysozym und Proteasen sowie Oxidanzien aus ihren Vesikeln (Granula) frei, wodurch die Erreger zerstört und im Anschluss phagozytiert, also regelrecht »aufgefressen« werden – daher auch die Bezeichnung »Fresszellen« (Phagozyten).
Abbildung 1: Zahlreiche Zellen und Mediatoren sind am Entzündungsgeschehen beteiligt. PAMP: Pathogen-associated molecular patterns (Pathogen-assoziierte molekulare Muster), PRR: Pattern recognition receptors (Mustererkennungsrezeptoren), IgE: Immunglobulin E / Foto: PZ/Stephan Spitzer
Doch wie erkennen Granulozyten und Makrophagen die Pathogene und greifen nicht fälschlicherweise gesunde körpereigene Zellen an? Hierzu tragen sie auf ihrer Oberfläche sogenannte Mustererkennungsrezeptoren (PRR, Pattern Recognition Receptors) wie Toll-like-Rezeptoren (TLR), Scavenger-Rezeptoren und C-Typ-Lektin-Rezeptoren, die spezielle Zucker-, Protein- und Lipidmoleküle auf Mikroorganismen erkennen.
Bei diesen Pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMP, Pathogen-associated molecular patterns) handelt es sich um Moleküle wie Lipopolysaccharid (LPS), Flagellin und Muramyldipeptid aus der Bakterienmembran. Auch für Bakterien-DNA gibt es Rezeptoren (Abbildung 2). Außerdem reagieren die Fresszellen auf Bruchstücke defekter Körperzellen, wie sie bei einer Gewebeverletzung entstehen. Die Erkennungsstrukturen hierfür werden als DAMP (Damage-associated molecular patterns) bezeichnet.
Wenn PAMP-Moleküle der Erreger an die passenden Rezeptoren auf der Oberfläche der Phagozyten binden, werden in den Zellen Signalkaskaden und Multiproteinkomplexe (Inflammasom) aktiviert. Enzyme wie Caspasen bauen die DNA und Proteine der aufgenommenen Bakterien- und Zellbruchstücke ab. Außerdem werden Transkriptionsfaktoren wie NF-κB (Nuclear Factor kappa B) aktiviert, die die Produktion von Zytokinen und weiteren Mediatoren anstoßen und so die Entzündungsreaktion antreiben (Abbildung 2, unten). Angesichts der Bedeutung dieser Mechanismen und Signalwege für die Immunabwehr erhielten die Wissenschaftler Ralph M. Steinman, Bruce A. Beutler und Jules A. Hoffmann im Jahr 2011 für ihre Entdeckungen den Nobelpreis für Physiologie und Medizin.
Inzwischen ist eine ganze Reihe von Substanzen bekannt, die TLR-Subtypen aktivieren oder hemmen. Diese werden für die Therapie von Infektionen, Allergien, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Krebs oder als Adjuvanzien für Impfstoffe entwickelt und teils schon angewendet. So wird beispielsweise der TLR-7-Ligand Imiquimod beim Basalzellkarzinom eingesetzt und TLR-4-bindende Substanzen sind als Adjuvanzien für Hepatitis-B-Impfstoffe zugelassen (2).
Abbildung 2: Erkennungssysteme der Phagozyten. PAMP: Pathogen-associated molecular patterns (Pathogen-assoziierte molekulare Muster), LPS/LBP: Lipopolysaccharid/Lipopolysaccharid-bindendes Protein, LDL: Low Density Lipoprotein, PRR: Pattern recognition receptor (Mustererkennungsrezeptor), TLR: Toll-like-Rezeptor, NF-κB: Nuclear Factor kappa B, TNF: Tumornekrosefaktor, IL-1: Interleukin-1 / Foto: PZ/Stephan Spitzer
