 |  | Theo Dingermann |
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09.11.2026 10:00 Uhr |
In der Regel verbleibt bei einer Gentherapie auf Basis von adenoassoziierten Viren (AAV) die eingebrachte DNA überwiegend außerhalb der Chromosomen. Einzelne Vektorfragmente können sich jedoch in das menschliche Genom integrieren und wachstumsfördernde Gene aktivieren. / © Adobe Stock/Corona Borealis
Zolgensma® (Onasemnogen-Abeparvovec) ist ein Gentherapeutikum für Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA). Dabei bildet der Körper nicht ausreichende Mengen an funktionsfähigem SMN-Protein – mit der Konsequenz, dass motorische Nervenzellen zugrunde gehen. Dies führt zu einer kontinuierlichen Schwächung der Muskulatur einschließlich der Atemmuskeln. Zolgensma schleust mittels eines adenoassoziierten Virusvektors (AAV) vom Typ 9 eine funktionsfähige Kopie des SMN1-Gens in die Zellen der Behandelten ein. Damit wird der genetische Defekt korrigiert.
Die einmalige Infusion kann das Überleben und die motorische Entwicklung erheblich verbessern. Schwere Verlaufsformen würden unbehandelt schon im frühen Kindesalter tödlich enden. Auf dieser Basis hatte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Zolgensma im Jahr 2020 zugelassen, nachdem es bereits 2015 als »Arzneimittel für seltene Leiden« ausgewiesen wurde. Zwischenzeitig erhielten weltweit etwa 6000 Patienten eine Therapie mit Zolgensma. In Deutschland wird die Therapie an 22 Zentren durchgeführt.
Jetzt wurde bekannt, dass Novartis seit der Erstzulassung weltweit neun Meldungen zu Tumorfällen erhielt, die mit der Therapie im Zusammenhang stehen könnten. Bei zwei Kindern ist eine ursächliche Beteiligung der Behandlung durch molekulare Befunde belegt.
Die US-Arzneimittelbehörde FDA bewertet diese Fälle als produktbedingte insertionelle Onkogenese, eine Tumorentstehung infolge des Einbaus von Vektor-DNA ins Erbgut. Bekannt ist, dass in der Regel die eingebrachte DNA überwiegend außerhalb der Chromosomen verbleibt. Einzelne Vektorfragmente können sich jedoch in das menschliche Genom integrieren und wachstumsfördernde Gene aktivieren. Dies kann man aus Tierversuchen schließen.
In den beiden Zolgensma-Fällen fand sich die Promotorregion des Vektors vor oder innerhalb des Onkogens GLI1. Das GLI1-Gen kodiert für das Zinkfingerprotein Gli1, das auch als Gliom-assoziiertes Onkogen bekannt ist. Die Gli-Proteine sind die Effektoren des Hedgehog-(Hh)-Signalwegs und sind nachweislich an der Bestimmung des Zellschicksals, der Proliferation und der Musterbildung in vielen Zelltypen und den meisten Organen während der Embryonalentwicklung beteiligt. Offensichtlich führte die Aktivierung dieses Gens bei beiden Kindern zu Tumoren nahe der Wirbelsäule. Den Kindern wurde der Tumor chirurgisch entfernt und sie werden jetzt weiter überwacht.
Wie häufig solche Komplikationen auftreten, bleibt offen. Die Nachbeobachtung ist unterschiedlich lang, nicht jeder bei den behandelten Patienten aufgetretene Tumor muss therapiebedingt sein und die molekulare Aufarbeitung ist unvollständig. Bei einem dritten untersuchten Tumor erscheint ein Zusammenhang beispielsweise unwahrscheinlich. Für die sechs übrigen Meldungen fehlen abschließende Ergebnisse. Zudem könnten langsam wachsende Neubildungen erst Jahre später entdeckt werden.
